阿替普酶靜脈溶栓對(duì)腦梗死后認(rèn)知功能障礙的保護(hù)作用研究

何 柳 王 蕾 張 仲 姜 帥 方 升 徐廣會(huì)

（成都市第三人民醫(yī)院，四川 成都 610031）

腦梗死目前的發(fā)病率為每年219例/10萬(wàn)，以每年8.7%的速度增加，具有高發(fā)病率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率以及高致死率，在肢體殘疾原因中腦卒中超過(guò)20%。盡快開通閉塞的血管恢復(fù)血流再灌注是最符合邏輯的急性腦梗死的治療方法。NINDS等大型臨床研究證實(shí)時(shí)間窗內(nèi)溶栓的良好效益，溶栓治療已經(jīng)成為A類證據(jù)，被全世界急性腦梗死治療指南所推薦。阿替普酶是靜脈溶栓的常用藥物之一，可直接激活纖溶酶原向纖溶酶轉(zhuǎn)化。腦卒中患者及時(shí)溶栓能夠挽救半暗帶腦細(xì)胞，改善預(yù)后[1]。近年來(lái)，腦梗死后認(rèn)知功能障礙受到越來(lái)越多的關(guān)注。腦梗死可導(dǎo)致不同程度的認(rèn)知功能受損，如偏癱、記憶力和計(jì)算能力下降，語(yǔ)言和視覺(jué)空間障礙等，嚴(yán)重者可能會(huì)發(fā)生癡呆，給社會(huì)和家庭帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)和精神負(fù)擔(dān)。本研究分析腦梗死患者實(shí)施阿替普酶溶栓治療后對(duì)患者認(rèn)知功能的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：連續(xù)收集2014年7月至2017年8月在我院神經(jīng)內(nèi)科收治的超早期腦梗死并且經(jīng)評(píng)估接受了rt-PA靜脈溶栓治療的患者作為研究對(duì)象。研究期間共332例急性缺血性卒中患者接受靜脈溶栓治療，剔除5例失訪患者，最后327例納入分析。年齡中位數(shù)為73歲（IQR 63～80歲），男性187例（57.19%）。納入標(biāo)準(zhǔn)：有缺血性腦卒中導(dǎo)致的神經(jīng)功能缺損癥狀；年齡≥18歲；發(fā)病4.5 h以內(nèi)；腦CT排除顱內(nèi)出血，且無(wú)早期大面積腦梗死影像學(xué)改變。所有患者均簽署溶栓知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：參見《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》溶栓禁忌證。

1.2 治療方法：所有研究對(duì)象均給予rt-PA（德國(guó)勃林格殷格翰藥業(yè)公司生產(chǎn)）標(biāo)準(zhǔn)化靜脈溶栓治療，即rt-PA總量0.9 mg/kg（ 最大劑量為90 mg），其中10%在最初1 min內(nèi)靜脈推注，剩余劑量在隨后的60 min內(nèi)持續(xù)微泵靜脈泵入。

1.3 評(píng)價(jià)方法：分別于入院第3天與出院后3個(gè)月采用MMSE評(píng)定量表（簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表）與MoCA評(píng)定量表（蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表）對(duì)患者認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)價(jià)。MMSE量表：包括以下7個(gè)方面：時(shí)間定向力，地點(diǎn)定向力，即刻記憶，注意力及計(jì)算力，延遲記憶，語(yǔ)言，視空間。共30項(xiàng)題目，每項(xiàng)回答正確得1分，回答錯(cuò)誤或答不知道評(píng)0分，量表總分范圍為0～30分。測(cè)驗(yàn)成績(jī)與文化水平密切相關(guān)，正常界值劃分標(biāo)準(zhǔn)為：文盲＞17分，小學(xué)＞20分，初中及以上＞24分，大學(xué)及以上＞27分。MoCA量表：包括語(yǔ)言能力、注意力、執(zhí)行力、記憶力、抽象思維、視空間、計(jì)算、定向力，滿分30分；正常為≥26分，受教育年限≤12年在得分上加1分。認(rèn)知障礙率為相應(yīng)學(xué)歷（或受教育年限）未達(dá)到正常評(píng)分值的人數(shù)所占的比例。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS15.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料采用百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者入院第3天與出院后3個(gè)月MMSE評(píng)定為認(rèn)知障礙率比較：見表1。在不同文化程度患者中，出院后3個(gè)月，患者M(jìn)MSE評(píng)定為認(rèn)知障礙率均得到顯著改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 患者入院3 d與出院后3個(gè)月MMSE評(píng)定認(rèn)知障礙率比較

2.2 患者入院3 d與出院后3個(gè)月MoCA評(píng)定為認(rèn)知障礙率比較：見表2。在不同文化程度患者中，出院后3個(gè)月，患者M(jìn)oCA評(píng)定為認(rèn)知障礙率均得到顯著改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討 論

腦梗死在中老年患者中多見，多在安靜狀態(tài)下或睡眠中起病，根據(jù)腦血栓形成的部位不同，出現(xiàn)的神經(jīng)癥狀也不同。患者一般有清楚的意識(shí)，在發(fā)生基底動(dòng)脈血栓或大面積腦梗死情況時(shí)，病情嚴(yán)重化，會(huì)出現(xiàn)意識(shí)方面的障礙，甚至有腦疝形成，從而導(dǎo)致死亡。動(dòng)脈粥樣硬化性血栓性腦梗死是腦梗死中最常見的一種類型。在腦動(dòng)脈粥樣硬化等原因引起的血管壁病變的基礎(chǔ)上，管腔狹窄、閉塞或有血栓形成，造成局部腦組織因血液供應(yīng)中斷而發(fā)生缺血或缺氧性壞死，引起相應(yīng)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征。動(dòng)脈粥樣硬化是最常見的病因之一，其他病因包括：高血壓、糖尿病、血脂異常等。在完全缺血、缺氧后十幾秒的情況下，神經(jīng)細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)電位變化，大腦皮質(zhì)的生物電活動(dòng)會(huì)在20～30 s后消失，小腦及延髓的生物電活動(dòng)在30～90 s后也會(huì)消失，腦動(dòng)脈血流中斷持續(xù)5 min的情況下，神經(jīng)細(xì)胞會(huì)發(fā)生不可逆性的損害，導(dǎo)致腦梗死的出現(xiàn)。造成缺血性損傷的另一種機(jī)制是細(xì)胞凋亡。

表2 患者入院第3天與出院后3個(gè)月MoCA評(píng)定為認(rèn)知障礙率比較

急性腦梗死病灶是由中心壞死區(qū)及其周圍的缺血半暗帶組成，梗死后在中心壞死區(qū)的周圍形成缺血半暗帶，缺血半暗帶內(nèi)有側(cè)支循環(huán)存在，可獲得部分血液供給，尚有大量可存活的神經(jīng)元，如果迅速恢復(fù)血流，損傷可逆，腦代謝障礙可恢復(fù)，神經(jīng)細(xì)胞仍可存活并恢復(fù)功能。這是早期溶栓的理論基礎(chǔ)。保護(hù)缺血半暗帶區(qū)的神經(jīng)元是急性腦梗死治療成功的關(guān)鍵。由于缺血半暗帶內(nèi)的腦組織損傷具有可逆性，因此治療和恢復(fù)神經(jīng)系統(tǒng)功能上的半暗帶有很重要的作用，但是這些措施必須在一個(gè)限定的時(shí)間內(nèi)完成，這個(gè)時(shí)間段，我們稱之為治療時(shí)間窗。一般認(rèn)為再灌注時(shí)間窗在發(fā)病后3～4 h內(nèi)，不得超過(guò)6 h，在進(jìn)展性腦卒中中可以相應(yīng)延長(zhǎng)時(shí)間。神經(jīng)保護(hù)時(shí)間窗包括部分或全部再灌注時(shí)間窗，包括所有神經(jīng)保護(hù)療法所對(duì)應(yīng)的時(shí)間窗，時(shí)間可以延長(zhǎng)至發(fā)病數(shù)小時(shí)后或者發(fā)病數(shù)天后。

認(rèn)知障礙是指在理解和獲得一系列涉及學(xué)習(xí)、記憶、語(yǔ)言、思維和運(yùn)動(dòng)的心理和社會(huì)行為的過(guò)程中，出現(xiàn)記憶障礙、視空間障礙、執(zhí)行功能障礙、計(jì)算力障礙、失語(yǔ)、失用和失認(rèn)等的病理現(xiàn)象，嚴(yán)重影響患者日常生活能力。

阿替普酶（重組人組織型纖維蛋白溶酶原激活劑，rt-PA）是美國(guó)ASA在2003年缺血性中風(fēng)治療指南中明確指出的是迄今為止唯一已經(jīng)被證明有效的實(shí)現(xiàn)缺血腦組織再灌注的藥物，其通過(guò)賴氨酸殘基與纖維蛋白結(jié)合，并激活與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原，使之變?yōu)槔w溶酶，其選擇性激活血栓部位的纖溶酶原，而不激活循環(huán)系統(tǒng)中的纖溶酶原[2]。龐利紅等[3]采用rt-PA靜脈溶栓治療4.5 h內(nèi)的急性腦梗死患者，溶栓后NIHSS評(píng)分顯著提高。本次研究中，患者經(jīng)溶栓治療后，治療后3個(gè)月，患者認(rèn)知功能得到顯著改善。分析可能與rt-PA靜脈溶栓之后患者腦梗死區(qū)或周圍缺血半影區(qū)血液循環(huán)改善有關(guān)，經(jīng)改善后可有效減少神經(jīng)元的死亡。同時(shí)，由于rt-PA靜脈溶栓改善了大腦的血液循環(huán)，自由基對(duì)神經(jīng)脫髓鞘作用減弱，這樣會(huì)減少對(duì)神經(jīng)纖維跳躍傳導(dǎo)的影響，因此改善了患者的記憶等功能。綜上所述，rt-PA靜脈溶栓對(duì)腦梗死后認(rèn)知功能障礙的保護(hù)作用確切，值得推廣應(yīng)用。