曲妥珠單抗聯合PC 單周化療方案治療HER2 陽性晚期乳腺癌患者的臨床研究

王艷

（河南省鄭州市第三人民醫院腫瘤內科 鄭州450000）

乳腺癌為女性常見惡性腫瘤，發生于乳腺腺上皮組織，早期無明顯癥狀，但中晚期乳腺癌細胞連接松散，可能出現脫落，癌細胞可隨淋巴液或血液向全身轉移，危及生命。有報道指出[1]，20%～30%乳腺癌存在人表皮生長因子受體2（HER2）基因的過度表達。HER2 具有酪氨酸激酶活性，可激活細胞下游信號通路傳導，調節細胞分化、生長、增殖、凋亡，可作為乳腺癌治療的靶點。曲妥珠單抗可選擇性作用于HER2 胞外Ⅳ區，抑制腫瘤細胞增殖，激活細胞毒反應，發揮抗癌作用。本研究以我院HER2 陽性晚期乳腺癌患者為對象，予以曲妥珠單抗聯合PC 單周化療方案治療，觀察其治療效果。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014 年3 月～2017 年3 月我院收治的64 例HER2 陽性晚期乳腺癌患者為研究對象，采用隨機數字表法分為對照組與觀察組，每組32 例。觀察組年齡37～72 歲，平均（54.62±7.62）歲；臨床分期：Ⅲb 期8 例，Ⅳ期24 例；病理類型：導管癌30 例，小葉癌2 例。對照組年齡38～71 歲，平均（54.46±7.31）歲；臨床分期：Ⅲb 期9 例，Ⅳ期23例；病理類型：導管癌29 例，小葉癌3 例。兩組一般資料比較，均無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經我院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 入選標準 納入標準：符合《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2015 版）》診斷標準[2]；化學染色法檢測HER2 陽性；經病理學檢查確診；KPS 評分≤70 分；心電圖、血常規、肝腎功能正常；預計生存時間＞3 個月；患者及其家屬均知曉參與本研究，并自愿簽署知情同意書。排除標準：合并其他惡性腫瘤者；合并其他類型乳腺癌者；存在癌細胞遠處轉移者；存在血液系統疾病或惡病質者；對研究所用藥物過敏者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予以PC 單周化療方案治療，第1天、第8 天、第15 天，靜滴紫杉醇注射液（國藥準字H20084032）80 mg/m2+5%葡萄糖溶液250 ml，靜滴卡鉑（國藥準字H37022012）AUC5+5%葡萄糖溶液250 ml，21 d 為1 個周期，共4 個化療周期，每個周期間隔7 d。化療前，予地塞米松及止吐藥物。化療期間，進行保肝、護胃治療。

1.3.2 觀察組 在對照組基礎上予以曲妥珠單抗（國藥準字J20180073）單周方案治療，首次負荷靜滴4 mg/kg，靜滴時間＞90 min，之后每次2 mg/kg，1次/d 周，治療12 周。兩組均隨訪1 年。

1.4 觀察指標 比較兩組治療效果、治療前后血清糖類抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）水平、B 淋巴細胞瘤-2 基因（Bcl-2）、Bcl-2-Associated X 的蛋白質（Bax）表達水平。

1.5 檢測方法 抽取空腹靜脈血3 ml，離心10 min取血清，3 000 r/min，采用放射免疫法測定CA125、CEA 水平，試劑盒購自上海酶聯生物科技有限公司，按照說明書操作。用穿刺針采集腫瘤組織標本，制備細胞懸液，提取RNA，采用PCR 基因擴增儀以RT-PCR 法擴增B 淋巴細胞瘤-2 基因（Bcl-2）、Bcl-2-Associated X 的蛋白質（Bax），獲取凝膠圖像，定量分析，測得Bax、Bcl-2 基因表達水平。

1.6 療效判定標準 參照實體瘤療效評價標準（RECIST1.1）進行療效判定[3]：病灶基本消失，維持時間≤4 周，為完全緩解（CR）；基線病灶最長徑總和縮小≥30%，維持時間≤4 周，為部分緩解（PR）；基線病灶最長徑總和增大＜20%或縮小＜30%，為穩定（SD）；基線病灶最長徑總和增大≥20%或出現新病灶，為進展（PD）。有效率=（完全緩解+部分緩解）/總例數×100%。

1.7 統計學分析 采用SPSS 22.0 統計學軟件處理數據，計量資料以（x±s）表示，行t 檢驗，計數資料用%表示，行χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組治療有效率明顯高于對照組，P＜0.05。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 治療前后兩組血清CA125、CEA 水平比較治療前，兩組血清CA125、CEA 水平比較，均無顯著性差異（P＞0.05）；治療后，觀察組血清CA125、CEA水平均明顯低于對照組，P＜0.05。見表2。

表2 治療前后兩組血清CA125、CEA 水平比較

表2 治療前后兩組血清CA125、CEA 水平比較

時間 組別 n CA125（U/ml） CEA（ng/ml）治療前 觀察組3236.83±4.7614.60±2.19對照組3237.08±4.4114.33±2.02 t 0.2180.513 P＞0.05＞0.05治療后 觀察組3213.72±2.034.41±0.82對照組3219.55±2.697.64±1.18 t 9.78612.716 P＜0.05＜0.05

2.3 治療前后兩組Bax、Bcl-2 基因表達水平比較治療前，兩組Bax、Bcl-2 基因表達水平比較，均無顯著性差異（P＞0.05）；治療后，觀察組Bax 表達水平明顯高于對照組，Bcl-2 表達水平明顯低于對照組，P＜0.05。見表3。

表3 治療前后兩組Bax、Bcl-2 基因表達水平比較

表3 治療前后兩組Bax、Bcl-2 基因表達水平比較

組別 n 治療前B ax治療后 治療前 Bc l-2治療后觀察組320.37±0.080.95±0.142.23±0.340.87±0.14對照組320.34±0.060.76±0.102.36±0.371.50±0.25 t 1.6976.2471.46412.438 P＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

3 討論

PC 化療方案是治療晚期乳腺癌的常用方法。紫杉醇為抗微管細胞毒藥物，可促進微管蛋白聚合，阻止其解聚，穩定微管，進而抑制微管網動態重組。此外，紫杉醇還會影響微管“束”排列，阻礙腫瘤細胞分裂。而卡鉑為周期非特異性抗腫瘤藥，可促使DNA鏈交叉聯結，抑制癌細胞。紫杉醇與卡鉑聯用，可發揮協同作用，增強抗癌效果。陳海等[4]研究發現，紫杉醇聯合卡鉑治療局部晚期乳腺癌，能減少復發及轉移，有利于改善預后。

但對于HER2 陽性晚期乳腺癌患者，僅采用PC化療方案，療效不甚理想，原因可能在于HER2 的過度表達會抑制腫瘤細胞凋亡，加快其增殖，增強腫瘤侵襲性。因此，可以HER2 為靶點治療HER2 陽性晚期乳腺癌。權利豐[5]研究發現，曲妥珠單抗聯合紫杉醇新輔助化療治療HER2 陽性晚期局部晚期乳腺癌，可提高治療效果，且復發率低。曲妥珠單抗為人源化單克隆抗體，能特異性作用于HER2 細胞外部位，與HER2 綁定，調控細胞信號傳導，促使細胞內HER2 蛋白降解，殺傷腫瘤細胞[6]。此外，曲妥珠單抗可降低血管生長因子活性，抑制血管新生，并能增強細胞毒作用。曲妥珠單抗對腫瘤細胞有高度親和性、靶向性，對非靶細胞殺傷較小。張國淳等[7]對曲妥珠單抗輔助治療HER2 陽性乳腺癌進行回顧性生存分析發現，曲妥珠單抗輔助治療能提高HER2 陽性乳腺癌患者長期生存率。本研究結果顯示，觀察組治療有效率明顯高于對照組，P＜0.05。提示曲妥珠單抗聯合PC 單周化療方案治療HER2 陽性晚期乳腺癌患者，能提高治療效果。

腫瘤標志物為惡性腫瘤細胞異常物質，與惡性腫瘤發生發展密切相關。乳腺癌患者血清CA125 水平明顯高于正常水平。CEA 為廣譜性腫瘤標志物，在乳腺癌、結腸癌、肺癌等多種惡性腫瘤組織中均可檢出。本研究結果顯示，治療后，觀察組血清CA125、CEA 水平均明顯低于對照組，P＜0.05。表明曲妥珠單抗聯合PC 單周化療方案治療HER2 陽性晚期乳腺癌患者，能有效控制腫瘤進展。正常細胞會由基因控制自主死亡，而惡性腫瘤細胞凋亡失控，主要與其相關基因表達異常有關。黃春軍等[8]研究顯示，注射用曲妥珠單抗用于局部晚期乳腺癌治療，可上調Bax 基因表達水平，下調Bcl-2 基因表達水平。Bcl-2 為凋亡抑制基因，Bcl-2 過度表達會抑制細胞凋亡。而Bax 屬于促凋亡基因，可與Bcl-2 蛋白結合，形成異源二聚體，干擾Bcl-2 抑制凋亡作用。本研究結果顯示，治療后，觀察組Bax 表達水平明顯高于對照組，Bcl-2 表達水平明顯低于對照組，P＜0.05。可見曲妥珠單抗應用于HER2 陽性晚期乳腺癌治療，能調節Bcl-2、Bax 基因表達，加快腫瘤細胞凋亡。綜上所述，曲妥珠單抗聯合PC 單周化療方案治療HER2 陽性晚期乳腺癌患者，能提高治療效果，調節Bcl-2、Bax 基因表達，加快腫瘤細胞凋亡，控制腫瘤進展。