早期、足量應用激素聯合嗎替麥考酚酯對增殖性狼瘡性腎炎患者療效及預后的影響

肖李艷 陳勇 王愛國

[摘要] 目的 分析早期、足量應用激素聯合嗎替麥考酚酯對增殖性狼瘡性腎炎患者的療效及預后的影響。 方法 選取重慶市開州區人民醫院內科2016年4月～2017年10月收治的92例增殖性狼瘡性腎炎患者，按隨機數字表法將其分為兩組，每組各46例。對照組早期應用足量激素和環磷酸酰胺治療，觀察組早期應用足量激素聯合嗎替麥考酚酯治療，比較兩組臨床療效。 結果 與對照組比較，觀察組治療總有效率明顯升高（P < 0.05），治療后的尿素氮、血肌酐水平及24 h尿蛋白定量結果與對照組比較，差異有統計學意義（P < 0.05）。觀察組不良反應總發生率明顯低于對照組（P < 0.05）。經1年隨訪，觀察組患者的腎臟病復發率明顯低于對照組（P < 0.05）。 結論 早期、足量應用激素聯合嗎替麥考酚酯對增殖性狼瘡性腎炎有顯著療效，可改善患者腎功能，降低腎臟病復發風險，且藥物安全性較高。

[關鍵詞] 增殖性狼瘡性腎炎；激素；嗎替麥考酚酯；不良反應；復發

[中圖分類號] R593.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2019）04（c）-0058-04

[Abstract] Objective To analyze the effect of early and sufficient application of hormone combined with mortethaphenolate on the efficacy and prognosis of patients with proliferative lupus nephritis. Methods From April 2016 to October 2017， 92 patients with proliferative lupus nephritis admitted and treated in the Department of Internal Medicine of the People′s Hospital of Kaizhou District Chongqing were selected and divided into two groups according to the random number table method， 46 patients in each group. The control group was treated with adequate Hormone and Cyclophosphamide at the early stage， and the observation group was treated with adequate Hormone combined with Motimecophenolate at the early stage， and the clinical effects of the two groups were compared. Results Compared with the control group， the total effective rate was significantly increased in the observation group （P < 0.05）， and the results of urea nitrogen， serum creatinine level and 24 h urine protein quantification after treatment were lower than the control group， with statistically significant differences （P < 0.05）. The total incidence of adverse reactions in the observation group was significantly lower than that in the control group （P < 0.05）. After 1 year follow-up， the recurrence rate of renal disease in the observation group was significantly lower than that in the control group （P < 0.05）. Conclusion Early and sufficient application of Hormone combined with Morteofloxacin has a significant effect on proliferative lupus nephritis， which can improve the renal function of patients， reduce the risk of renal recurrence， and the drug safety is relatively high.

[Key words] Proliferative lupus nephritis； Hormone； Mycophenolate mofetil； Adverse reactions； Recurrence

狼瘡性腎炎屬于系統性紅斑狼瘡中的常見并發癥，統計顯示，系統性紅斑狼瘡患者中，60%左右的患者有腎臟受損表現，可以說，腎臟受損是導致系統性紅斑狼瘡患者死亡的一個重要原因，對于此類疾病應積極治療，盡可能延長患者的生存時間[1]。狼瘡性腎炎病情易反復，病程較長[2-3]，因此這一疾病的治療屬于長期免疫調控過程。臨床治療增殖性狼瘡性腎炎的藥物較多，其傳統方案是應用激素聯合免疫抑制劑治療，但這一方案的療效仍有一定的提升空間[4]。近年來，隨著多靶點免疫新療法在難治性狼瘡性腎炎治療中逐漸得到應用，嗎替麥考酚酯這一可對T淋巴細胞、B淋巴細胞的增殖發揮抑制作用的藥物逐漸在臨床中得到應用[5]。重慶市開州區人民醫院（以下簡稱“我院”）內科近年來嘗試為增殖性狼瘡性腎炎患者實施激素聯合嗎替麥考酚酯治療，效果明顯，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院內科2016年4月～2017年10月收治的92例增殖性狼瘡性腎炎患者，所有患者簽署知情同意書，且本研究經醫院醫學倫理委員會批準后，以隨機數字表法將患者分為兩組，每組各46例。對照組中男29例，女17例；年齡21～55歲，平均（36.87±2.36）歲；觀察組中男27例，女19例；年齡22～57歲，平均（36.92±2.41）歲。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。納入標準：①根據腎臟病學（第3版）[6]中相關標準明確診斷；②患者精神狀態良好，理解能力與表達能力正常；③患者治療依從性良好，無癲癇病史。排除標準：①其他病因引發腎炎患者；②合并腦病或嚴重的內臟損傷者；③近4周有相關中藥制劑治療史者；④存在嚴重的心、肝、腎功能障礙者。

1.2 方法

對照組早期應用足量激素和環磷酸酰胺治療：給予患者甲潑尼龍（常州四藥制藥有限公司，生產批號：20160218）靜脈滴注，每日用藥0.5 g，每日用藥1次，持續用藥3 d，之后換為甲潑尼龍（生產廠家：國藥集團容生制藥有限公司，生產批號：20160130）口服，每次45 mg，1次/d，連續用藥4周后，將劑量逐漸降低，最終降低到每日10 mg，1次/d。在開始激素治療的2周內，首次實施環磷酸酰胺（生產廠家：青島金峰制藥有限公司，生產批號：20160212）0.75 g/m2靜脈沖擊治療，1次/d。連續治療6個月。觀察組早期應用足量激素聯合嗎替麥考酚酯治療，其中激素用藥方法和對照組相同。誘導期給予患者嗎替麥考酚酯（生產廠家：杭州中美華東制藥有限公司，生產批號：20160125）0.5 g，口服，2次/d，結合患者具體情況適當調整用藥劑量。連續治療6個月。

1.3 觀察指標

①評估兩組患者的臨床治療效果[7]，完全緩解（CR）：經治療，患者24 h尿蛋白定量不足0.4 g/L，未見活動性尿沉渣，血白蛋白水平≥35 g/L，血清肌酐水平為正常狀態，或與基礎值相比升高程度<15%；部分緩解（PR）：經治療，患者24 h尿蛋白定量降低到基礎值的50%以下，不足3 g/L，血清肌酐水平正常，或與基礎值相比升高程度不足15%，血白蛋白水平≥30 g/L；未緩解：不符合完全緩解、部分緩解的判斷標準。治療總有效率=（CR+PR）/總例數×100%。②在治療前后，測定患者尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）水平及24 h尿蛋白定量。③觀察兩組患者不良反應的發生情況。④展開1年隨訪，統計兩組疾病復發情況，包括腎臟病復發、腎外復發兩種，腎臟病復發的標準為：完全緩解的患者，24 h尿蛋白定量≥1.0 g/L，或部分緩解的患者24 h尿蛋白定量升高≥2.0 g/L[8]；腎外復發的標準為：SLE-DAI升高>4分，患者出現狼瘡性肺炎、神經系統癥狀、血液系統癥狀、關節痛、血管炎或皮疹，或出現狼瘡性心肌炎、漿膜腔炎、狼瘡性肺炎等，或經實驗室檢查發現異常。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0對所得數據進行統計學分析，計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，觀察組治療總有效率高于對照組（P < 0.05）。見表1。

2.2 治療前后腎功能指標測定結果比較

治療前兩組患者的BUN、Scr、24 h尿蛋白定量比較，差異無統計學意義（P > 0.05）；治療后，兩組患者以上各項指標均低于治療前（P < 0.05），且觀察組BUN、Scr、24 h尿蛋白定量均低于對照組（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組不良反應情況比較

兩組均有不良反應出現，且不良反應經對癥處理后均消失，未造成嚴重影響。觀察組不良反應發生率比對照組低，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表3。

2.4 兩組疾病復發情況比較

兩組CR與PR的患者均有腎臟病復發和腎外復發表現，觀察組腎臟病復發率明顯低于對照組（P < 0.05）；兩組腎外復發發生率比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。見表4。

3 討論

狼瘡性腎炎的治療是漫長的過程，一般可分為兩階段，其一為誘導期，治療重點是對腎臟炎性反應及時控制，降低腎臟受損程度，盡可能促使患者臨床癥狀完全緩解；而在維持期，治療的目的在于盡量延長患者生存期，降低疾病復發風險[9]。狼瘡性腎炎中，Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ型患者的預后情況均比較良好，而Ⅲ、Ⅳ型以及合并Ⅴ型膜性病變的狼瘡性腎炎患者，即增殖性狼瘡性腎炎患者的預后不佳[10-11]，需探索有效的治療方案。

激素是治療增殖性狼瘡性腎炎的有效藥物，一般臨床應用較多的是甲潑尼龍，這一藥物具有較強的抗炎效果，藥效作用持久[12]，且機體的鈉潴留較少，安全性較高。為提高治療效果，臨床常會在激素治療的基礎上，加入其他藥物聯合治療。增殖性狼瘡性腎炎既往常用治療方法為環磷酸酰胺沖擊治療，雖然這一方法可取得一定效果，但易引發嚴重不良反應，如骨髓抑制、感染、肝毒性等[13-14]。

嗎替麥考酚酯是一種免疫抑制劑，最早用于器官移植術后的免疫排異反應的治療[15-16]。在上世紀九十年代末，該藥物開始在腎臟疾病中得到應用。嗎替麥考酚酯以酶酚酸為主要有效活性物質，該藥物在腎小球類疾病治療中的作用機制如下：①嗎替麥考酚酯對T淋巴細胞與B淋巴細胞的增殖具有高度選擇性的抑制作用，促使淋巴細胞盡快凋亡，同時可對內皮細胞黏附分子的表達予以抑制，降低慢性炎癥部位中淋巴細胞、白細胞的聚集程度[17]；②嗎替麥考酚酯可對單核細胞增殖予以抑制，促使單核細胞凋亡，并可經p38 MAP途徑來對T細胞、巨噬細胞向腎臟的遷移中必需的趨化因子（單核細胞趨化蛋白1）表達過程發揮抑制作用；③對腎臟系膜細胞增殖過程發揮抑制作用，促使細胞外基質的沉積減少，降低腎臟組織的受損程度；④可對足細胞功能加以維持，促使尿蛋白減少。⑤樹突狀細胞對于狼瘡性腎炎的發病與進展發揮著重要抗原呈遞作用，而體驗實驗發現，嗎替麥考酚酯可對樹突狀細胞成熟過程予以抑制，同時還可對平滑肌細胞增殖、結締組織合成發揮抑制作用，促使巨噬細胞、高密度脂蛋白朝血管壁集聚的過程受到抑制，并可抑制纖維細胞的增生，這有助于降低腎臟受損程度，對腎臟的慢性纖維化進程予以延緩[18]。

本研究中，我院內科對增殖性狼瘡性腎炎患者均在早期應用足量的激素展開治療，與此同時，對照組以環磷酸酰胺治療，觀察組加用嗎替麥考酚酯治療。分析研究結果可知，與對照組比較，觀察組治療總有效率明顯提高（P < 0.05），治療后的尿素氮、血肌酐水平及24 h尿蛋白定量均明顯低于對照組（P < 0.05），提示，早期、足量應用激素聯合嗎替麥考酚酯能夠有效改善增殖性狼瘡性腎炎患者的腎功能，減輕患者臨床癥狀，有助于縮短疾病給患者造成的不適體驗時間，這正是嗎替麥考酚酯本身具有的保護腎臟功能、改善患者預后的機制所決定的。本研究同時發現，觀察組患者的不良反應發生率明顯低于對照組（P < 0.05），提示與環磷酸酰胺比較，嗎替麥考酚酯這一藥物的安全性更高。值得注意的是，在治療中，應結合患者淋巴細胞、血白蛋白、腎功能、體重及血藥濃度等，對嗎替麥考酚酯應用劑量適當、適時調整，從而最大限度發揮治療效果，降低不良反應發生風險。

對增殖性狼瘡性腎炎患者實施免疫抑制劑治療后，很多患者可達到緩解狀態，并進入維持治療的階段，而維持治療的首要目的就是減少疾病復發風險[19-21]，使患者保持疾病緩解的穩定狀態。因此，本研究將疾病復發率作為觀察指標之一。研究結果顯示，經1年隨訪，觀察組患者的腎臟病復發率為2.38%，明顯低于對照組的20.59%（P < 0.05），由此可知，早期、足量應用激素聯合嗎替麥考酚酯能夠有效降低疾病復發風險，這可減輕疾病反復發作給患者造成的心理應激與身體上的不適。本研究有一定局限性，主要體現在患者經嗎替麥考酚酯治療達到緩解之后，替換維持方案并不統一，而本研究開展的是單中心的臨床研究，且隨訪時間較短，后期可展開多中心的臨床研究，并將隨訪時間進一步延長，了解患者的遠期療效。

綜上所述，早期、足量應用激素聯合嗎替麥考酚酯對增殖性狼瘡性腎炎有顯著療效，可改善患者腎功能，降低腎臟病復發風險，且藥物安全性較高。

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（收稿日期：2018-11-01 本文編輯：封 華）