腦脊液和血降鈣素原聯合檢測在顱內感染患者中的臨床價值

牛瑞娜 尚小平 滕軍放 盧 宏

1)鄭州大學第一附屬醫院神經內科，河南 鄭州 450052 2)鄭州大學第一附屬醫院病案管理科，河南 鄭州 450052

顱內感染是指患者因感染細菌、病毒、真菌或寄生蟲等導致顱內發生炎癥的一種疾病。該病會對患者的腦組織造成不同程度的損害。顱內感染的早期診斷對緩解病情及降低治療過程中并發癥發生率有重要意義。目前實驗室檢查在顱內感染的診斷中具有非常重要的作用，腦脊液培養特異性高，是診斷化腦的金標準。但細菌培養需要時間長，檢出率低，且在培養結果處理之前，臨床上抗生素的使用造成假陰性比例上升[1]。常規的腦脊液細胞學檢查，靈敏度高，特異性低，難以早期診斷顱內感染類型[2-3]，因此尋找靈敏度和特異性更高的檢測目標，對診斷顱內感染類型和指導臨床治療均有重要意義[4-6]。既往研究證實PCT在感染中升高時間早，半衰期長，尤其腦脊液PCT水平下降相對滯后，對患者是否仍存在細菌感染有參考價值[7-8]。

1 資料和方法

1．1臨床資料收集鄭州大學第一附屬醫院神經內科自2016-09—2017-09收治的59例急性顱內感染患者的臨床資料，化膿性腦膜炎29例、病毒性腦膜炎30 例，化膿性腦膜炎組患者男11例，女18例，年齡(51.9±16.7)歲，病毒性腦膜炎組男12例，女18例，年齡(43.0±19.5)歲。2組年齡、性別無明顯差異(表1)，經臨床和腦脊液檢查符合診斷標準，所有患者均完善影像及實驗室檢查，收集腦脊液和血液樣本，檢測腦脊液降鈣素原和血降鈣素原進行統計分析，不排除預防應用抗生素的患者。

排除老年性癡呆患者、嚴重休克、 全身性炎癥反應綜合征和多器官功能紊亂綜合征患者，全身其他部位有明確感染的患者。

1．2方法每位患者獲取標本包括腦脊液和血液樣本，通過腰椎穿刺、腦室引流獲取腦脊液標本，樣本為無菌操作下留取，同一名患者腦脊液和血標本獲取時間小于24 h。PCT檢測用電化學發光法(美國羅氏公司)，標本取得后常溫保存，12 h內開始檢測腦脊液和血清的PCT水平。

2 結果

2．1化膿性腦膜炎和病毒性腦膜炎腦脊液和血液PCT比較化膿性腦膜炎腦脊液和血液PCT水平明顯高于病毒性腦膜炎組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2．2受試者工作曲線以2組患者腦脊液、血清PCT水平做受試者特征工作曲線(ROC curves)(圖1)，計算其曲線下面積。結果表明，腦脊液及血清PCT水平診斷顱內感染均具有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2．3PCT診斷顱內感染的敏感度及特異度依據ROC曲線，以腦脊液PCT濃度≥0.24 ng/mL、血PCT濃度≥0.17 ng/mL為陽性閾值，腦脊液PCT、血清PCT對顱內感染診斷的敏感度分別為76%、79%，特異性分別為83%、80%。見表2。

2．4聯合檢測診斷顱內感染的靈敏度和特異度并聯試驗顯示，腦脊液和血清PCT聯合檢測診斷顱內感染的靈敏度89%，特異度70%。 腦脊液PCT和血PCT并聯后靈敏度0.897，特異度0.700。提高兩個指標診斷的靈敏度和特異度，將腦脊液PCT和血PCT進行聯合診斷，采用并聯試驗(也叫平行試驗)，任何一個指標陽性即可定為患者。

3 討論

降鈣素原(PCT)——116個氨基酸的多肽，其半衰期為20～24 h。正常情況下，PCT主要是由甲狀腺的髓質細胞分泌，血漿中的含量極少(<0.1 μg/L)。顱內感染是指患者因感染細菌、病毒、真菌或寄生蟲等導致顱內發生炎癥的一種疾病。該病會對患者的腦組織造成不同程度的損害。顱內感染的早期診斷對緩解病情及降低治療過程中并發癥發生率有重要意義[9-11]。細菌內毒素是誘導PCT產生的刺激因子，近年來國內外大量研究證實PCT對細菌性感染的嚴重程度、治療效果、疾病預后及對指導抗生素的使用有重要的臨床意義[12-17]。全身細菌感染后血清PCT水平顯著增加，病毒感染時則正常或僅輕度升高[18-20]。

表1 2組血清與腦脊液PCT比較

表2 腦脊液、血PCT曲線下面積，臨界點值、靈敏度、特異度

圖1 顱內感染患者腦脊液和血PCT診斷的受試者工作曲線Figure 1 ROC curves of PCT in the cerebrospinal fluid and serum for diagnosis of intracranial infection

國內外對顱內感染血、腦脊液PCT水平的研究結果不盡相同。有研究表明在細菌性和非細菌性顱內感染的患者血清及腦脊液中PCT水平無明顯差異。小樣本兒童和成人細菌性顱內感染患者的血清 PCT水平較低，還有一些研究沒有發現PCT是診斷細菌性顱內感染的敏感性指標，特別是在成年患者中，這可能與樣本量小有關。有研究認為顱內感染患者的腦脊液中PCT增加是非特異性的，并會隨著治療有效而降低，所以只能用于疾病的隨訪[21-25]。但目前關于血和腦脊液聯合檢測的研究不多[26]。

又有研究表明PCT對顱內感染的臨床早期診斷具有重要意義，并被認為是鑒別細菌感染和病毒感染具有敏感性和特異性的標記物。有研究發現PCT在細菌感染早期濃度升高相比 CRP早 6 h，且細菌性腦膜炎患者的 PCT明顯高于病毒性腦膜炎。國外學者ALKHOLI等[27]在顱內感染的兒童患者中發現高水平血PCT是早期診斷細菌性腦膜炎和病毒性腦膜炎最靈敏的獨立生物學指標[28]。國內任磊等[29]人對收治的47例腦膜炎患兒進行研究，亦發現化腦組血清PCT水平明顯高于病腦組，差異有統計學意義。劉雪燕等[30]對成人顱內感染患者的研究也證實了這一點。國外學者JEREB等[31]在對45例中樞神經系統感染的研究中發現腦脊液PCT>0.5 ng/mL為閾值是中樞神經系統細菌感染的可靠指標。國內研究[32]發現，感染組患者腦脊液PCT水平為(0.209±0.082)μg/L，非感染組患者腦脊液PCT水平為(0.069±0.039)μg/L，該結果表示腦脊液PCT水平在外科開顱術后顱內感染患者中具有診斷價值,顱內感染患者腦脊液PCT水平明顯高于非感染患者。LI等[33]對143例患者進行研究發現，腦脊液PCT是區分細菌性腦炎和其他類型腦炎最好的指標。其中大部分研究排除預防應用抗生素的患者，本研究發現，細菌性腦膜炎組血清和腦脊液PCT明顯高于病毒性腦膜炎組，這可能與化膿性顱內感染進程中，血腦屏障被不同程度破壞有關。腦血管和脈絡叢的通透性增大，導致血液中蛋白通過損壞的血腦屏障進入腦脊液，而病毒感染時腦血管的通透性較細菌感染小，降鈣素原為分子量13 kD的糖蛋白，不易通過。本研究中臨界點PCT水平較其他研究偏低，這可能與納入患者預防性抗生素的應用有關。也間接說明動態觀察降鈣素原水平變化對指導抗生素應用，判斷療效有臨床價值。

平行試驗，也稱并聯試驗，任何一個指標陽性達到上述臨界點值即可定為化膿性腦膜腦炎患者。該方法可明顯提高靈敏度和陰性預測值，但隨之特異度和陽性預測值會降低，漏診率減少了，但增加了誤診率。對2組患者血清和腦脊液PCT進行并聯試驗后發現，靈敏度提高，但特異性下降。臨床上遇到腦脊液常規、細胞學檢查不典型，血和腦脊液降鈣素原均陽性的情況，要高度警惕化膿性腦膜炎的可能。

本次研究也存在不足，首先，樣本量小，難以作為常規推廣；其次，排除合并全身其他部位炎癥的疑似感染病例；第三，患者的臨床狀況復雜，可能存在混合感染或病毒感染后繼發細菌感染，因此需要更大規模和納入炎性指標更多的臨床研究。