厄洛替尼對EGFR基因不同突變型NSCLC患者療效及生存率的影響*

張慶麗，張 筠，伍愛榮，劉德勇

（1.湖南環境生物職業技術學院醫學學院，湖南衡陽 421005；2.南華大學附屬第二醫院）

近年來，受人口老齡化及環境污染加劇等因素的影響，肺癌的發病率不斷增加。肺癌中絕大多數是非小細胞肺癌(NSCLC)，早期無明顯臨床癥狀，不易被發現，25%～40%的患者確診時已進入中晚期或發生遠處轉移失去最佳治療時機，因此，化療成為首選治療方法[1]。由于NSCLC患者年齡普遍較高，且伴有不同程度的生理機能退化和免疫力降低等情況，加之化療帶來的各種不良反應易給患者造成嚴重影響，以致療效常難以達到預期。隨著表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)的問世，不僅提高了NSCLC的治療效果，還能避免化療帶來的一些毒副反應。厄洛替尼是臨床常用的EGFR-TKI類藥物，可直接作用于表皮生長因子受體（EGFR）的胞內區，通過抑制EGFR酪氨酸激酶的活性阻斷信號通路傳導，降低EGFR與三磷酸腺苷（ATP）的親和力，從而抑制酪氨酸激酶磷酸化，實現抑制腫瘤細胞增殖、浸潤和轉移的目的[2]。本研究采用厄洛替尼治療EGFR基因不同突變型NSCLC患者，探討了厄洛替尼對患者療效、生存期的影響，旨在為厄洛替尼的臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2015年4月到2016年7月收治的EGFR突變陽性的NSCLC患者72例。納入標準：①均符合WHO關于NSCLC的診斷標準[3]，且經病理學檢查證實；②癌細胞出現遠處轉移；③臨床分期為Ⅲb～Ⅳ期；④患者及家屬均了解此次研究并同意配合。排除標準：①預期生存時間＜6個月；②處于妊娠期或哺乳期婦女；③入組前6個月內曾接受放療、化療及免疫抑制劑治療者；④合并嚴重免疫系統、精神系統及血液系統疾病者。

按照EGFR基因突變情況將患者分組，第19號外顯子突變的33例患者作為研究組，第21號外顯子突變的39例患者作為對照組。研究組中男18例，女15例；年齡35～79歲，平均年齡(60.49±8.54)歲；TNM分期：Ⅲb期19例，Ⅳ期14例；病理類型：腺癌12例，鱗癌7例，大細胞癌10例，粘液表皮樣癌4例。對照組中男24例，女15例；年齡34～78歲，平均年齡(59.83±8.49)歲；TNM分期：Ⅲb期23例，Ⅳ期16例；病理類型：腺癌16例，鱗癌8例，大細胞癌11例，粘液表皮樣癌4例。經檢驗，兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。

1.2 方法 兩組患者均口服鹽酸厄洛替尼片(上海羅氏制藥有限公司，國藥準字J20120030，規格：150mg/片)為一線的治療，劑量為每次每天150mg。兩組均以21d為一個療程，治療至患者病情進展或出現不能耐受的毒副反應或患者因肺癌死亡。

1.3 療效標準及觀察指標 ⑴于治療3個療程后，以WHO制定的實體瘤療效評價新標準(RECIST)評估療效[4]：①完全緩解(CR)：經治療后所有靶病灶完全消失，且維持1個月以上；②部分緩解(PR)：治療后靶病灶明顯改善，且其最大徑之和減少≥30%，同時至少維持1個月；③穩定(SD)：靶病灶既未消失亦未進展，即其最大徑之和減小或增大未在PR與PD范圍內；④進展(PD)：治療3個療程后，靶病灶最大徑之和較治療前相比增加≥20%，或出現新病灶。以CR的例數+PR的例數計算近期臨床有效率。⑵采用電話方式隨訪，兩組NSCLC患者均詳細記錄隨訪資料，末次隨訪時間為2018年5月，計算并比較兩組患者1年生存率及疾病進展時間(TTP)，TTP為自患者首次維持治療之日開始至出現病情客觀進展的時間。

1.4 統計分析 采用SPSS 22.0軟件包進行t和卡方檢驗，以P＜0.05提示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者近期臨床有效率比較 研究組近期臨床有效率為57.58%，明顯高于對照組的30.77%，組間比較差異顯著(P＜0.05)。見表1：

表1 兩組患者近期臨床有效率比較

2.2 兩組患者TTP比較 研究組患者平均TTP為44～233（81.00±8.19）d，對照組平均TTP為27～184（61.00±7.05）d；研究組平均TTP明顯長于對照組，組間比較差異具有統計學意義（t=10.00，P=0.000）。

2.3 兩組患者1年存活率比較 研究組1年存活率為75.76%，明顯高于對照組的48.72%，組間比較差異顯著(P＜0.05)。見表2：

表2 兩組患者1年存活率比較

3 討論

NSCLC是世界范圍內發病率和病死率居于前列的惡性腫瘤之一，因惡性程度極高，易復發、易轉移，導致治療難度大且預后差。有文獻報道[5]，NSCLC的發生與原癌基因活化、抑癌基因失活等基因突變密切相關，其病理變化涉及多種基因，是一個多步驟、多基因參與的過程。有國外研究者檢測了NSCLC患者外顯子18、19、20與21，發現第19號和第21號外顯子突變最為常見，進而可引發EGFR酪氨酸激酶活性增強，同時啟動不同的信號轉導途徑，促進NSCLC的發生并介導NSCLC的復發轉移[6]。因此推測，EGFR突變可能對NSCLC患者的治療效果及預后質量有重要影響。

EGFR-TKI是目前治療EGFR基因突變NSCLC患者的主要靶向藥物，其進入細胞內以后可直接作用于EGFR的胞內區，使EGFR酪氨酸激酶失活，從而抑制腫瘤細胞的增殖和遷移[7]。厄洛替尼是臨床常用的EGFRTKI類藥物，通過與ATP競爭性結合EGFR胞內段酪氨酸激酶區域的ATP結合位點，可抑制腫瘤細胞的遠處轉移擴散。姜忠于等[8]匯總了13項EGFR-TKI療效試驗的結果，發現相較于化療，外顯子19缺失患者一線EGFR-TKI治療可顯著提高中位TPP，而外顯子21突變患者則未延長，考慮與腫瘤的異質性有關，外顯子21突變患者與外顯子19缺失患者比較可能更易出現耐藥，因此影響了療效。

本研究應用厄洛替尼治療第19號外顯子和第21號外顯子突變的NSCLC患者，結果顯示，研究組（第19號外顯子突變）患者平均TTP、1年生存率均明顯高于對照組（第21號外顯子突變），提示第19號外顯子突變NSCLC患者的預后明顯優于第21號外顯子突變者，與上述研究結果一致。臨床上，EGFR-TKI常被應用于治療晚期NSCLC，但目前關于EGFR基因突變與EGFR-TKI治療NSCLC療效之間的關系尚無統一結論。本研究中，經EGFR-TKI厄洛替尼治療后，研究組近期臨床有效率顯著高于對照組，提示相較于第21號外顯子突變的患者，第19號外顯子突變的NSCLC患者接受EGFR-TKI厄洛替尼治療的獲益更佳。

綜上所述，本研究采用EGFR-TKI厄洛替尼治療EGFR外顯子19、21突變的NSCLC患者，結果證實EGFR第19號外顯子突變患者療效及生存情況均優于EGFR第21號外顯子突變患者，提示檢測EGFR基因不同突變位點對制定個體化治療方案及預測EGFR-TKI厄洛替尼的治療效果有一定的參考作用。