骨轉換標記物與2型糖尿病微血管并發癥的關系

劉雨軒，劉曉燕，高 宇，孫志新

（承德醫學院附屬醫院內分泌科，河北承德 067000）

骨質疏松癥是一種年齡相關性疾病，特點是骨量減少和骨的顯微結構發生改變[1]。2型糖尿病同樣是一種常見的與年齡相關的疾病，有證據表明2型糖尿病患者骨脆性增加，導致骨折風險增加[2]。骨轉換標記物（bone turnover markers，BTMs）是骨細胞分泌的肽，研究顯示BTMs是骨質疏松癥和骨質疏松性骨折的獨立預測因子[3]。BTMs與糖代謝密切相關，且目前BTMs中的羧基末端膠原交聯肽（carboxy-terminal collagen crosslinks，CTX）已被提議作為糖尿病患者骨折的預測因子[4]，但目前BTMs與糖尿病微血管并發癥相關性的研究仍較少。為此，本研究檢測了2型糖尿病微血管并發癥患者的BTMs，為評估BTMs與糖尿病微血管并發癥的關系提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2017年12月至2018年9月，在承德醫學院附屬醫院內分泌科住院治療的2型糖尿病患者146例。合并糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）和/或視網膜病變（diabetic retinopathy，DR）的2型糖尿病患者77例為實驗組；對照組69例，尿白蛋白/肌酐比值（urinary albumin/creatinine ratio，UACR）在正常范圍，且未合并DN和/或DR的2型糖尿病患者。

1.2 入選標準

1.2.1 納入標準：符合世界衛生組織1999成人2型糖尿病診斷標準；年齡18～80歲；DR診斷依據2014年我國糖尿病視網膜病變臨床診療指南，使用數字眼底造影檢查儀檢查是否存在眼底微血管病變；DN，各臨床指南和專家共識均推薦UACR，其中3次結果中至少2次超過30mg/g確診DN。

1.2.2 排除標準：以往曾服用影響骨代謝的藥物；患有甲狀腺及甲狀旁腺疾病、庫欣綜合征、結締組織病；惡性腫瘤病史者；近期有嚴重感染、手術、創傷等或其它應激情況。

1.3 觀察指標和檢測方法 收集患者一般資料，包括年齡、血壓、糖尿病病程和體質指數（body mass index，BMI）等。

抽取患者空腹靜脈血，采用全自動生化分析儀檢測糖化血紅蛋白（hemoglobin Alc，HbA1C）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、甘油三酯（triglyceride，TG）、尿酸（uric acid，UA）、血尿素氮（bloo urea nitrogen，BUN)、肌酐(creatinine，CRE)等指標；放射免疫測定法檢測25-羥維生素D，電化學發光法測定骨鈣素N-MID片段以反映骨鈣素（osteocalcin，OC）水平，FRELISA血清β-膠原特殊序列試劑盒檢測CTX，定量夾心酶免疫測定技術檢測I型前膠原氨基端延長肽（procollagentype I N-terminal propeptide，P1NP）。留取患者清晨清潔中段尿液，采用酶比色法測量并計算尿微量白蛋白。采用法國MEDILINΚ公司OSTEOCORE雙能X射線骨密度儀測定患者左側髖關節骨密度（bone mineral density，BMD）。

1.4 統計分析 統計分析使用SPSS軟件（版本22.0）。計量資料中符合正態分布以（±s）表示，行t檢驗；不符合正態分布的以中位數（四分位數間距）表示，行Mann-WhitneyU檢驗；采用Logistic回歸分析分析糖尿病微血管并發癥的危險因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者年齡、BMI、血壓比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；實驗組患者的病程明顯長于對照組（P＜0.05）。見表1：

表1 兩組患者一般資料比較（±s ）

表1 兩組患者一般資料比較（±s ）

一般資料 實驗組（n=77） 對照組（n=69） P年齡（歲） 60.54±8.57 58.78±9.16 0.235病程（年） 14.30±6.76 9.46±6.06 0.000 BMI（kg/m2）25.71±3.2125.59±3.390.828收縮壓（mmHg） 138.32±15.81 145.59±18.34 0.11舒張壓（mmHg） 82.77±12.33 84.52±12.19 0.389

2.2 兩組患者代謝因子及BTMs比較 兩組患者HbA1c、UA、BUN、CRE、TG、TC、HDL-C、LDL-C、PINP、25-羥維生素D、左髖關節BMD比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；實驗組患者CTX明顯高于對照組，OC明顯低于對照組（P＜0.05）。見表2：

表2 兩組患者代謝因子及BTMs比較

2.3 Logistic回歸分析結果 以CTX、OC、病程為自變量，以是否合并微血管病變為因變量，進行Logistic回歸分析，結果顯示血清CTX、病程是2型糖尿病合并微血管病變的危險因素，血清OC是2型糖尿病合并微血管病變的保護因素。見表3：

表3 Logistic回歸分析結果

3 討論

研究發現，糖代謝與骨代謝可相互影響、相互作用，骨代謝與糖尿病風險之間存在相互關系[5]。有研究報道，2型糖尿病與骨轉換率改變有關，一些對2型糖尿病患者的隊列研究，以及使用瘦素缺陷2型糖尿病小鼠模型的研究，均發現了骨轉換的減少[6-7]。另一方面，也有證據提示骨可以影響糖脂代謝，例如，成骨細胞分泌的OC是葡萄糖和脂肪代謝的關鍵調節因子[8-9]。目前，隨著糖尿病發生率的升高，糖尿病并發癥的發生率亦隨之增加，而確定可能與DN或DR相關的骨代謝生物標記物的研究較少。

本研究分析了臨床中常用的BTMs與2型糖尿病患者并發微血管并發癥的相關性。結果顯示，合并DN和/或DR的2型糖尿病患者，血清CTX明顯升高。文獻指出，血清CTX是反應骨吸收的高度敏感和特異性標記物[4，10-11]，血清CTX的水平直接反映破骨細胞活性，合并DN和/或DR的2型糖尿病患者血清CTX的升高提示此類人群有更高的骨量減少的風險，應重視骨骼疾病的預防。同時，本研究Logistic回歸分析結果顯示血清CTX是2型糖尿病患者并發微血管病變的危險因素，2型糖尿病患者血清CTX水平升高時應警惕發生微血管并發癥。但本研究中CTX的OR值偏大，可能與本研究的樣本量較小有關，應進一步探索CTX與糖尿病微血管并發癥風險的關系。

本研究還發現，合并DN和/或DR的2型糖尿病患者，血清OC明顯降低，Logistic回歸分析結果顯示血清OC是2型糖尿病患者并發微血管病變的保護因素，說明2型糖尿病患者血清OC水平降低可能提示較高的微血管并發癥發生風險。但是，OC在骨基質中的確切作用仍不清楚，雖然目前的學說認為OC對骨礦化的抑制作用可能遠低于保護作用[12]，但OC對于糖尿病患者骨質疏松的情況及微血管并發癥的預測價值仍須謹慎應用，并且仍有待進一步實驗研究來驗證。

此外，本研究發現糖尿病微血管并發癥組患者病程較長，且病程是2型糖尿病患者并發微血管病變的危險因素，再次提醒臨床注意病程長的2型糖尿病患者，采取積極措施以減緩微血管病變的發生發展。

綜上所述，本研究結果提示BTMs中的OC、CTX及糖尿病病程與2型糖尿病患者微血管并發癥發生風險有關，但仍需要更大樣本量的前瞻性研究來驗證本研究的發現，為將BTMs應用在2型糖尿病患者微血管并發癥風險的評估，提供更明確的方向。