復方口服避孕藥的不同服藥方法對子宮內膜異位癥痛經的療效分析

王燕,周萍

子宮內膜異位癥作為一種臨床常見婦科疾病，其典型表現為痛經及不孕，大部分病人表現出性交痛、非經期腹痛等癥狀，除了增加女性痛苦，影響其生活質量外，還易引發家庭矛盾，給家庭及社會造成沉重負擔。內異癥治療的目的是“縮減去除病灶，減輕控制疼痛，治療促進生育，預防減少復發”。手術治療主要是切除病灶，恢復解剖。有生育要求的需行保守性手術，但術中散在微小病灶及深層病灶不易清除，術后復發率40%。部分病人可能于術后短短幾個月內復發，不僅加大女性痛苦，而且會增加深入診治難度。目前認為腹腔鏡確診、手術+藥物為內異癥的標準治療方法[1-3]。促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)、雌激素受體拮抗劑、孕激素等為目前常用藥[4-5]，單獨應用均有較好療效，但不同藥物的不良反應及復發情況存在一定差異。近年來隨著復方口服避孕藥(OCs)臨床應用人群的不斷增加，發現其不僅具有高效的避孕功能，亦可治療原發性痛經、經前期綜合征、功能失調性子宮出血、預防卵巢癌、子宮內膜癌等，尤其是在內異癥相關癥狀的治療方面具有廣闊的前景。目前多數研究將其與GnRH-a聯合使用，對于單獨使用OCs治療子宮內膜異位癥疼痛研究較少。本研究通過前瞻性對照分析，觀察保守性手術后OCs的不同服藥方法對治療子宮內膜異位癥疼痛的療效，以期為同行提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2012年12月至2016年3月在淮南市第一人民醫院婦產科行保守性手術治療的子宮內膜異位癥病人，納入標準：①術后病理學確診為子宮內膜異位癥；②繼發性痛經并進行性加重者；③與月經周期相關的進行性加重的直腸刺激癥狀；④半年內未經任何激素治療。排除標準：①有相關藥物過敏及禁忌證者；③有其他合并癥者；④術后短期內妊娠者；⑤醫囑依從性差者。剔除標準：①未能全程規范完成用藥療程者；②失訪者；③隨訪資料不能完成統計分析者。最終納入87例子宮內膜異位癥病人，采用隨機數字表法分為三組。A組(GnRH-a組)29例，年齡范圍21～49歲，年齡(34.66±8.02)歲，體質量范圍45～61 kg，體質量(50.72±5.09)kg；B組(OCs連續服藥組)30例，年齡范圍25～46歲，年齡(35.40±6.34)歲，體質量范圍43～62 kg，體質量(51.40±6.34)kg；C組(OCs周期服藥組)28例，年齡范圍22～51歲，年齡(35.36±7.49)歲，體質量范圍41～65 kg，體質量(49.64±6.21)kg。A、B、C三組年齡(F=0.094，P=0.910)，體質量(F=0.651，P=0.524)比較差異無統計學意義，具有可比性。參照美國生育學會(AFS)提出的“修正子宮內膜異位癥分期法”進行評分分期，A、B、C三組中各期病例數分別為I期4、3、4例，Ⅱ期12、13、11例，Ⅲ期10、10、9例，Ⅳ期3、4、4例；三組各期例數整體比較，差異無統計學意義(χ2=0.53，P=0.913)，具有可比性。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求,征得病人或其近親屬同意并簽署知情同意書。

1.2 方法A組：亮丙瑞林(上海麗珠制藥有限公司生產，生產批號121016，每瓶3.75 mg)，每次3.75 mg，皮下注射，自術后第一個月經周期第1天開始，1次/4周，共6次。B組：炔雌醇環丙孕酮片(達英-35，Bayer Weimar GmbH und Co.KG生產，生產批號160 B，醋酸環丙孕酮2 mg &炔雌醇0.035 mg/片)，每天1片，口服，術后第一個月經周期第1天開始，84 d為一周期，停藥7 d后繼續用藥一個周期，共兩個周期。C組：炔雌醇環丙孕酮片(達英-35，Bayer Weimar GmbH und Co.KG生產，生產批號160 B，醋酸環丙孕酮2 mg &炔雌醇0.035 mg/片)，每天1片，口服，術后第一個月經周期第1天開始，21 d為一周期，停藥7 d后開始下一周期治療，共6個周期。

1.3 觀察指標

1.3.1疼痛評分 采用疼痛視覺模擬評分(VAS)，評價用藥前及停藥后第一次月經來潮時痛經以及性交痛、盆腔痛。計為0～10分，1～3分為輕度疼痛，4～7分為中度疼痛，>7～10分為重度疼痛。疼痛程度與評分呈正相關。

1.3.2性激素測定 放射免疫法測定用藥前、停藥后3 d各組卵泡雌激素(FSH)、黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)水平。

1.3.3血糖類抗原125(CA125)測定 通過化學發光免疫分析法測定用藥前后各組病人的血清CA125水平。

1.3.4骨代謝測定 通過骨密度測量儀、酶聯免疫吸附法(ELISA)測定各組病人用藥前及停藥3 d后的骨密度(g/cm2)，血清骨鈣素(BGP)水平。

1.3.5不良反應 記錄各組治療期間發生的各種不良反應。

1.3.6復發率 統計各組治療結束12個月內的復發率。再次出現臨床癥狀，超聲檢查顯示盆腔內再次有囊腫定義為復發。

1.4 療效判定標準療程結束后療效評價依據為痛經、性交痛、盆腔痛VAS評分，顯效：下降>65%；好轉：下降33%～65%；無效：下降<33%。總有效率=顯效率+好轉率。

2 結果

2.1 療效評價A組總有效率高于C組(χ2=6.762，P=0.009)；A、B兩組(χ2=1.000.P=0.317)，B、C兩組(χ2=3.250，P=0.071)總有效率比較均差異無統計學意義,見表1。

表1 三組子宮內膜異位癥病人臨床療效比較

2.2 疼痛評分變化A、B兩組治療后較治療前三種疼痛評分均下降(P<0.05)，C組治療后較治療前痛經評分下降(P<0.05)，但性交痛、盆腔痛評分差異無統計學意義(P>0.05)；A、B組治療后三種疼痛評分均低于C組(P<0.05)；A組治療后性交痛、盆腔痛評分均明顯低于B組(P<0.05)，見表2。

表2 三組子宮內膜異位癥病人治療前后疼痛評分/(分，

2.3 性激素變化三組治療后較治療前FSH、LH、E2水平均下降(P<0.05)；A、B組治療后FSH、LH、E2水平均低于C組(P<0.05)，見表3。

表3 三組子宮內膜異位癥病人治療前后性激素指標

2.4 血清CA125水平變化三組治療后較治療前血清CA125水平均下降(P<0.05)，而組間比較均差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 三組子宮內膜異位癥病人治療前后血清CA125水平、骨代謝指標的比較

2.5 骨代謝變化A組治療后較治療前骨密度明顯減少，BGP水平上升，差異有統計學意義(P<0.05)，B、C兩組治療后骨密度、BGP比較差異無統計學意義(P>0.05)；B、C兩組治療后骨密度大于A組，BGP水平低于A組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。

2.6 不良反應情況三組藥物不良反應發生率比較均差異無統計學意義(P>0.017)，見表5。

表5 三組子宮內膜異位癥病人藥物不良反應發生率比較/例

注：三組不良反應發生率整體比較χ2=2.79，P=0.095

2.7 隨訪情況停藥后所有病人均獲隨訪，三組隨訪12個月復發率,A組復發2例(6.9%)，B組復發1例(3.3%)，C組復發3例(10.7%)。三組間整體比較χ2=1.23，P=0.268；組間兩兩比較，A、B組(χ2=0.388，P=0.268),A、C組(χ2=0.259，P=0.061),B、C組(χ2=1.229，P=0.533)均差異無統計學意義。

3 討論

子宮內膜異位癥保守性手術后，殘余病灶仍可能再次生長，導致復發，需通過藥物抑制殘留病灶，降低復發率。目前，術后(尤其是腹腔鏡手術)繼續給予藥物治療是主流觀點。GnRH-a為子宮內膜異位癥一線治療藥物，其主要作用機制是通過對垂體功能調整，促使機體雌激素降低至絕經后水平，同時抑制排卵，達到有效閉經。研究發現GnRH-a能降低內異癥病人的性激素水平，有效緩解內異癥相關的疼痛癥狀，且腹腔鏡術后給予GnRH-a治療，療效顯著，優于單獨手術治療[6-7]，本研究結果與文獻報道相符。有再生育愿望的病人，手術聯合應用GnRH-a，可以減輕手術對卵巢儲備功能的影響，提高再次妊娠率[8]。GnRH-a由于其代謝過程中生物穩定性差，不能口服給藥，需經皮下注射[9]，且價格昂貴。GnRH-a長期應用可導致骨質疏松，陰道干澀，潮熱等更年期癥狀。本研究發現亮丙瑞林治療后病人骨密度降低，BGP升高，與文獻報道相符[10]。

復方口服避孕藥原為治療子宮內膜異位癥的二線藥物，但隨著近年來研究的不斷進展，其在子宮內膜異位癥治療中的應用逐漸被重視。復方口服避孕藥為雌、孕激素復方制劑，其治療子宮內膜異位癥的主要作用機制為通過負反饋效應抑制卵巢排卵，萎縮異位內膜，減少月經量；通過抑制前列腺素合成有效緩解痛經。文獻報道復方口服避孕藥可以治療子宮內膜異位癥相關的疼痛癥狀如痛經、性交痛[11-12]。本研究發現復方口服避孕藥連續服藥及周期性服藥均能夠降低疼痛評分、性激素水平、血清CA125水平。血清及腹腔液中的CA125來源于體腔上皮細胞，其測定結果與子宮內膜異位癥的分期、痛經的嚴重程度相關[13]，對于術后復發的預測有較高的敏感性[14]。本研究顯示復方口服避孕藥治療前后骨密度、BGP比較差異無統計學意義，且無陰道干澀不適、潮熱等更年期癥狀，相較于GnRH-a有明顯優勢，復方口服避孕藥停藥后能很快恢復月經，卵巢功能恢復快，能較早實現妊娠，相較于GnRH-a的月經恢復及妊娠延遲有一定的優勢。對于復方口服避孕藥治療的兩種服藥方式，Vercellini等[15]研究中提出連續服藥方式相較于周期性服藥，更能明顯緩解痛經，降低復發率，本研究結果亦如此，且顯示出連續服藥治療效果與GnRH-a相當。研究中復方口服避孕藥出現的主要不良反應為胃腸道不適、皮膚瘙癢。連續服藥相較于周期性服藥更具有改善情緒、出血少、子宮內膜無不良改變以及血栓形成風險低的優勢[16]。

綜上所述，復方口服避孕藥連續性給藥優于周期性給藥，療效與GnRH-a相似，且無GnRH-a長期使用導致骨質疏松的不良作用。但連續性給藥的安全性及長期療效尚需多中心大樣本的進一步研究。