反向淋巴示蹤聯(lián)合液基細(xì)胞學(xué)在腋窩淋巴結(jié)清掃中應(yīng)用

郭 滿 李偉漢 張 浩

乳腺癌高居女性惡性腫瘤發(fā)生率首位[1]。手術(shù)仍是乳腺癌綜合治療中不可或缺的重要環(huán)節(jié)。上肢淋巴水腫是腋窩淋巴結(jié)清掃(axillary lymph node dissection，ALND)術(shù)后較為常見(jiàn)的并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和心理健康。前哨淋巴結(jié)活檢(sentinel lymph node biopsy，SLNB)使得腋窩淋巴結(jié)陰性患者免于ALND，然而對(duì)腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性患者仍不適用，且數(shù)據(jù)顯示SLNB術(shù)后仍有7%～10%患者會(huì)并發(fā)上肢淋巴水腫[2, 3]。腋窩反向淋巴示蹤(axillary reverse mapping，ARM)利用示蹤劑于腋窩手術(shù)過(guò)程中分辨出上肢淋巴回流通路予以保護(hù)，有效降低乳腺癌術(shù)后上肢淋巴水腫發(fā)生率，已成為近年來(lái)乳腺外科精準(zhǔn)化治療研究熱點(diǎn)。然而，多項(xiàng)臨床研究證實(shí)部分患者ARM淋巴結(jié)存在腫瘤轉(zhuǎn)移，為降低術(shù)后上肢淋巴水腫發(fā)生率而盲目保留ARM淋巴結(jié)顯然會(huì)增加患者復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。本研究自2012年開(kāi)始對(duì)示蹤ARM淋巴結(jié)采用術(shù)中細(xì)針穿刺液基細(xì)胞學(xué)檢查，有效識(shí)別清除陽(yáng)性ARM淋巴結(jié)，獲得了較好的臨床效果，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象:選取2012年6月～2014年6月期間在筆者醫(yī)院接受治療的cT1-2N1-2MO期可手術(shù)乳腺癌患者380例，隨機(jī)方法分為研究組和對(duì)照組各190例。排除術(shù)前接受過(guò)化學(xué)藥物治療、存在腋窩手術(shù)史、對(duì)示蹤劑不耐受、嚴(yán)重臟器功能障礙及無(wú)法獲得知情授權(quán)的患者。研究組患者術(shù)前采用納米碳進(jìn)行上肢淋巴示蹤，示蹤失敗或術(shù)中液基細(xì)胞學(xué)檢查提示ARM淋巴結(jié)存在陽(yáng)性可能則轉(zhuǎn)入對(duì)照組。本研究經(jīng)筆者醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)(2012016)，并獲得患者知情和授權(quán)。

2.手術(shù)方法: 兩組患者乳房均采用單純切除。對(duì)照組腋窩行淋巴結(jié)清掃術(shù)。研究組于術(shù)前1天在術(shù)側(cè)上臂肱二頭肌和肱三頭肌之間，皮下注射1ml納米炭混懸液(卡納琳,重慶萊美藥業(yè),批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20073246)，輕柔按壓注射點(diǎn)5min。術(shù)中打開(kāi)腋窩筋膜后，記錄下黑染淋巴結(jié)數(shù)目并按黑染淋巴結(jié)與背闊肌位置關(guān)系分為背闊肌內(nèi)側(cè)、外側(cè)和表面3類。術(shù)中用10ml注射器連接7號(hào)針頭對(duì)黑染淋巴結(jié)行扇面多位點(diǎn)重復(fù)穿刺5～7次，活檢組織送液基細(xì)胞學(xué)巴氏染色檢查。結(jié)果判讀：陰性、陽(yáng)性、無(wú)法確定。對(duì)于術(shù)中液基細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果為陽(yáng)性和無(wú)法確定的患者行包括ARM淋巴結(jié)的ALND,對(duì)于液基細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果陰性患者行保留ARM淋巴結(jié)的ALND。

3.術(shù)后處理: 兩組患者術(shù)后傷口及引流管均采用相同處理準(zhǔn)則，術(shù)后3天開(kāi)始指導(dǎo)患者循序行患肢康復(fù)鍛煉，綜合治療根據(jù)美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)乳腺癌指南及中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范進(jìn)行。

4.術(shù)后隨訪: 患者術(shù)后1周、1個(gè)月、3個(gè)月隨訪，2～3年內(nèi)每3個(gè)月隨訪1次，共隨訪3年，監(jiān)測(cè)患者上肢淋巴水腫及區(qū)域淋巴結(jié)(包括鎖骨上下及腋窩)復(fù)發(fā)情況。上肢淋巴水腫診斷依據(jù)國(guó)際淋巴學(xué)協(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)：①輕度水腫，患肢周徑比健側(cè)粗3cm以下，水腫多局限于上臂近端；②中度水腫，患肢周徑比健側(cè)粗3～5cm，水腫范圍可波及整個(gè)上肢，部分患者呈現(xiàn)指甲、皮膚改變，對(duì)日常生活一般不造成影響；③重度水腫，患肢周徑比健側(cè)粗5cm以上，水腫波及整個(gè)上肢、手指且腫脹明顯，影響日常生活。區(qū)域淋巴(包括鎖骨上下及腋窩)復(fù)發(fā)均經(jīng)細(xì)針穿刺或手術(shù)切除病理證實(shí)[4]。

結(jié) 果

1.一般資料:本研究成功入組380例乳腺癌患者。研究組患者平均年齡46.8±10.6歲，對(duì)照組患者年齡47.2±11.3歲；研究組體重指數(shù)(BMI)為21.6±2.7kg/m2，對(duì)照組體重指數(shù)為23.1±3.1kg/m2；研究組術(shù)后放射治療63例，對(duì)照組91例；研究組N1115例、N251例、N39例，對(duì)照組N1124例、N265例、N316例。兩組間一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.ARM及液基細(xì)胞學(xué)檢查: 研究組190例患者中示蹤失敗7例，成功率96.3%(圖1)。術(shù)中183例患者檢出ARM淋巴結(jié)298枚，平均1.6枚/例；283枚分布于腋靜脈與肋間臂神經(jīng)之間區(qū)域，另外15枚分布于肋間臂神經(jīng)以下；位于背闊肌外側(cè)163枚，表面64枚，內(nèi)側(cè)71枚。研究組細(xì)針穿刺液基細(xì)胞學(xué)檢查診斷癌轉(zhuǎn)移ARM淋巴結(jié)6枚，無(wú)法確定診斷2枚。術(shù)中對(duì)這8枚ARM淋巴結(jié)全部切除，術(shù)后常規(guī)病理結(jié)果顯示：6枚術(shù)中細(xì)胞學(xué)診斷癌轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)診斷準(zhǔn)確；2枚無(wú)法確定診斷淋巴結(jié)，1枚證實(shí)為癌微轉(zhuǎn)移，1枚為炎性淋巴結(jié)。陽(yáng)性ARM淋巴結(jié)與背闊肌及腋窩淋巴結(jié)分期關(guān)系，詳見(jiàn)表2。

圖1 術(shù)中上肢淋巴結(jié)顯影情況

表2 陽(yáng)性ARM淋巴結(jié)與背闊肌及腋窩淋巴結(jié)分期關(guān)系

3.術(shù)后上肢淋巴水腫及區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)比較:術(shù)后兩組患者隨訪3年。對(duì)照組上肢輕度水腫20例、中度水腫8例、重度水腫6例，研究組輕度水腫2例，無(wú)中重度水腫，兩組患者上肢淋巴水腫率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)；對(duì)照組鎖骨上窩淋巴結(jié)復(fù)發(fā)1例，鎖骨下窩淋巴結(jié)復(fù)發(fā)1例，研究組腋窩淋巴結(jié)復(fù)發(fā)1例，鎖骨下淋巴結(jié)復(fù)發(fā)2例，兩組患者區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.859)，詳見(jiàn)表3。

表3 兩組患者上肢淋巴水腫及區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)比較

討 論

上肢淋巴水腫是乳腺癌ALND術(shù)后常見(jiàn)并發(fā)癥，文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)生率為0.6%～60.4%[5]。上肢淋巴水腫存在漸進(jìn)性加重趨勢(shì)，后期常伴有外觀異常、功能障礙等，導(dǎo)致患者焦慮、自卑，嚴(yán)重影響患者精神健康和生活質(zhì)量[6]。目前上肢淋巴水腫尚無(wú)有效治療方法，肥胖、術(shù)后放療、術(shù)后功能鍛煉等都是影響乳腺癌術(shù)后上肢淋巴水腫發(fā)生的因素，但多數(shù)研究認(rèn)為其主要原因仍在于腋窩手術(shù)過(guò)程中破壞了上肢淋巴回流通路[7]。SLNB雖然避免了廣泛的腋窩淋巴結(jié)清掃，降低了乳腺癌患者術(shù)后上肢淋巴水腫概率，但僅適用于腋窩無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者。對(duì)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者，如何在保證徹底切除癌細(xì)胞浸潤(rùn)淋巴結(jié)的前提下，盡可能減少對(duì)上肢淋巴回流的破壞，從而減少術(shù)后上肢淋巴水腫概率，是乳腺外科精準(zhǔn)化治療面臨的重要課題。

研究發(fā)現(xiàn)乳腺和上肢淋巴回流通路具有相對(duì)獨(dú)立性，乳腺癌淋巴轉(zhuǎn)移極少累及腋窩伴行的上肢淋巴回流通路[8]。2007年Thompson等[9]首次報(bào)道ARM技術(shù)，在乳腺癌腋窩手術(shù)時(shí)通過(guò)示蹤劑將兩條通路加以區(qū)分，清除乳腺淋巴通路，保留上肢淋巴通路，顯著降低了患者術(shù)后上肢淋巴水腫發(fā)生率。隨后Tummel等[10]納入654例患者，術(shù)中應(yīng)用锝定位乳腺前哨淋巴結(jié)，應(yīng)用異硫藍(lán)定位上肢引流淋巴結(jié)，術(shù)后平均隨訪26個(gè)月發(fā)現(xiàn)SLNB組上肢淋巴水腫率低至0.8%，ALND組低至6.5%。雷睿文等[11]和谷佃寶等[12]分別研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者行保留ARM淋巴結(jié)的ALND較單純ALND上肢淋巴水腫發(fā)生率顯著降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。本研究發(fā)現(xiàn)ALND組上肢淋巴水腫發(fā)生率為16.59%(34/205)，其中輕度水腫20例，中度水腫8例，重度水腫6例；ARM組上肢水腫發(fā)生率為1.14%(2/175)，均為輕度水腫，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，證實(shí)了既往ARM相關(guān)研究的結(jié)論，即ARM技術(shù)可以有效降低乳腺癌患者ALND術(shù)后上肢淋巴水腫發(fā)生率[13]。

雖然保留ARM淋巴結(jié)的ALND可有效降低乳腺癌術(shù)后上肢淋巴水腫發(fā)生率，但文獻(xiàn)報(bào)道ARM淋巴結(jié)存在4.5%～27.0%的癌轉(zhuǎn)移概率[10, 14]。因此術(shù)中精準(zhǔn)識(shí)別癌轉(zhuǎn)移的ARM淋巴結(jié)并予以清除是關(guān)系患者手術(shù)安全性的關(guān)鍵。為解決這一問(wèn)題一些研究者進(jìn)行了相關(guān)研究，Kumar等[15]發(fā)現(xiàn)ARM淋巴結(jié)形態(tài)、質(zhì)地、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移負(fù)荷等與ARM淋巴結(jié)癌轉(zhuǎn)移相關(guān)。本研究也發(fā)現(xiàn)，背闊肌內(nèi)側(cè)ARM癌轉(zhuǎn)移率較高(7.0%)，表面次之 (3.1%)，而外側(cè)ARM淋巴結(jié)均為陰性。盡管這些臨床特征可以輔助判斷ARM淋巴結(jié)癌轉(zhuǎn)移概率，但還不夠精準(zhǔn)。文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)乳腺惡性腫瘤行細(xì)針穿刺液基細(xì)胞學(xué)檢查，其診斷敏感度為92.6%，特異性為100%，診斷準(zhǔn)確率為96.3%[16]。

為精準(zhǔn)評(píng)估ARM淋巴結(jié)狀態(tài)，本研究將細(xì)針穿刺液基細(xì)胞學(xué)檢查引入研究中。研究結(jié)果顯示，細(xì)針穿刺液基細(xì)胞學(xué)檢查診斷陽(yáng)性ARM淋巴結(jié)6枚，與術(shù)后常規(guī)病理診斷一致；術(shù)中細(xì)胞學(xué)檢查無(wú)法確定診斷ARM淋巴結(jié)2枚，經(jīng)術(shù)后常規(guī)病理證實(shí)1枚為癌微轉(zhuǎn)移，1枚為炎性淋巴結(jié)。研究結(jié)果表明，術(shù)中細(xì)針穿刺液基細(xì)胞學(xué)檢查可以精準(zhǔn)識(shí)別癌轉(zhuǎn)移的ARM淋巴結(jié)。同時(shí)，術(shù)后隨訪3年數(shù)據(jù)表明研究組和對(duì)照組區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.859)，這說(shuō)明術(shù)中在對(duì)ARM淋巴結(jié)行細(xì)針穿刺液基細(xì)胞學(xué)檢查后，對(duì)非癌細(xì)胞累及的ARM淋巴結(jié)予以保留并不增加患者術(shù)后區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)概率，該技術(shù)安全性較好。

綜上所述，采用納米炭ARM聯(lián)合術(shù)中液基細(xì)胞學(xué)檢查可顯著降低乳腺癌ALND術(shù)后上肢淋巴水腫發(fā)生率，且不增加患者區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，該技術(shù)值得在臨床腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者中推廣應(yīng)用。