貝前列素鈉聯合硫辛酸對糖尿病周圍神經病變患者TCSS評分、MDNS評分及神經傳導速度的影響

康錦芬，李靖云，黃文森，2，鄧少雄，黃思婧

(1.泉州醫學高等專科學校內科學教研室；2.福建醫科大學附屬泉州第一醫院內分泌科，福建 泉州 362000)

糖尿病是以慢性高血糖為特征的代謝紊亂，其患病率在全球迅速增加，每年患者數量增加5%[1]。如果糖尿病未被診斷或控制不佳，則可導致持續性高血糖狀態，進而導致神經組織、腎小球、視網膜和血管等各種組織的慢性并發癥，甚至造成重要臟器的不可逆損傷。糖尿病周圍神經病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)作為最常見的糖尿病慢性并發癥之一，既是糖尿病患者致殘、致死的重要原因，又可促進糖尿病其他慢性并發癥的進展，對糖尿病患者的生活質量產生嚴重影響[2]。多倫多臨床評分系統(toronto clinical scoring system，TCSS)評分、密歇根糖尿病神經病變評分量表(michigan diabetic neuropathy score，MDNS)評分與神經傳導速度(nerve conduction velocity，NCV)測定聯合應用可較單純NCV測定更有利于DPN的診斷與療效判斷。目前，DPN尚無特效治療，本研究旨在觀察口服貝前列素鈉聯合硫辛酸對DPN患者TCSS評分、MDNS評分及NCV的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2016年11月至2017年5月在福建醫科大學附屬泉州第一醫院內分泌科門診就診的102例DPN患者。納入標準：(1)符合美國糖尿病學會2016年制定的糖尿病診斷標準[3]；(2) 符合中華醫學會神經病學分會制定的DPN診斷標準[4]；(3)依從性好，無明顯溝通障礙。排除標準：(1) 格林巴利綜合癥、頸腰椎病變、嚴重動靜脈血管性病變、腦梗死等原因引起的神經病變；(2)藥物、腎功能不全、甲狀腺功能減退、營養缺乏、中毒、惡性腫瘤、結締組織病等原因引起的神經的損傷；(3)合并糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲綜合征、感染等急性并發癥；(4)妊娠期或哺乳期婦女；(5)精神病患者。102例DNP患者按照隨機數字表法分為觀察組(n=52)和對照組(n=50)，兩組患者性別、年齡、糖尿病病程、DPN病程、體重指數及糖化血紅蛋白比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組DNP患者一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有入選DPN患者均繼續控制飲食，適當運動，口服降糖藥或皮下注射胰島素積極控制血糖及B族維生素等常規治療。觀察組患者給予口服貝前列素鈉片(北京泰德制藥股份有限公司，商品名：凱那) 40 μg/次，3次/d，同時給予口服硫辛酸膠囊(江蘇萬禾制藥有限公司，商品名：唯依能) 0.2 g/次，3次/d；對照組單用口服硫辛酸膠囊0.2 g/次，3次/d；兩組療程均為12周。

1.2.2 觀察方法 在治療前和治療12周后均由專門的內分泌科主治醫師使用TCSS及MDNS對所有入選DPN患者進行評分；TCSS 包括神經癥狀、神經反射、感覺功能檢查評分，總分0～19分；MDNS包括大腳趾感覺、四肢遠端肌力、腱反射評分，總分0～46分[5]；并采用丹麥產DISA2000型肌電圖儀對所有入選DPN患者行神經電生理檢查，測定治療前后的正中神經、腓總神經感覺神經傳導速度(sensory nerve conduction velocity，SNCV)和運動神經傳導速度(motor nerve conduction velocity，MNCV)的變化。

1.2.3 療效判斷 (1)顯效：麻木、刺痛、燒灼感等自覺癥狀消失，腱反射明顯改善或基本恢復正常，肌電圖NCV增加>5 m/s或恢復正常；(2)有效：麻木、刺痛、燒灼感等自覺癥狀明顯減輕，腱反射改善但未完全恢復正常，肌電圖NCV較治療前增加<5 m/s；(3)無效：麻木、刺痛、燒灼感等自覺癥狀、腱反射、肌電圖NCV無改善或加重。總有效率=(顯效患者數+有效患者數)/總患者數×100%。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患者治療前后的TCSS評分和MDNS評分比較

兩組患者治療后的TCSS評分和MDNS評分均較治療前有所改善，差異有統計學意義(P<0.05)；治療后的觀察組TCSS評分和MDNS評分較對照組改善情況更加明顯，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

組別TCSSMDNS觀察組(n=52) 治療前10.86±2.6025.90±4.80 治療后8.15±2.06?#18.85±3.75?#對照組(n=50) 治療前11.05±2.3527.10±5.20 治療后9.56±2.25?21.65±3.98?

*P<0.05，與本組治療前比較；#P<0.05，與對照組比較。

2.2 兩組患者SNCV和MNCV評分比較

兩組治療后，正中神經、腓總神經的SNCV和MNCV均較治療前有所改善，差異有統計學意義(P<0.05)；治療后的觀察組正中神經、腓總神經的SNCV和MNCV較對照組改善更加明顯，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后的SNCV和MNCV變化比較

*P<0.05，與本組治療前比較；#P<0.05，與對照組比較。

2.3 兩組患者的臨床療效比較

觀察組的總有效率優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者的臨床療效比較

*P<0.05，與對照組比較。

3 討論

DPN最常見的表現為遠端對稱多發性神經病變，其主要特征是小纖維神經的損害，周圍神經出現脫髓鞘和軸索變性，在糖尿病患者中的患病率高達50%，占糖尿病神經病變的75%，也是導致非外傷性截肢最常見的原因。但DPN的病因錯綜復雜，發病機制也未能完全闡明，目前認為其與多元醇和蛋白激酶C通路激活、氧化應激損傷、晚期糖基化終末產物形成、微循環及血流障礙、神經營養因子缺乏及自身免疫損害等多種因素相關，這些因素既各自獨立又相互交聯作用。因此，任何單純干預中的任一種機制的藥物均不能徹底有效地改善DPN。隨著近年來的研究，人們發現氧化應激對DPN等糖尿病慢性并發癥的發生發展和預后都具有至關重要的作用，是DPN不同發病環節的始動因素和共同土壤[6]。當活性氧產生和抗氧化防御系統失衡時，機體產生過多的活性氧自由基等高活性分子而不能被有效清除，氧化應激可導致DNA鏈斷裂，細胞膜脂質過氧化和氨基酸修飾，損傷有髓神經纖維，造成周圍神經系統軸突丟失和微血管系統的結構和功能紊亂。過多的活性氧自由基也可通過減少前列腺素生成及一氧化氮的合成，從而造成內皮依賴性血管舒張功能下降；或通過蛋白激酶C等多條信號轉導通路激活多種細胞信號轉導分子，導致神經內膜缺血和缺氧進而損傷雪旺細胞和神經元[7]。

硫辛酸含有獨特的雙硫鍵抗氧化分子結構，是一種強效的抗氧化劑，既可以直接清除活性氧自由基等高活性分子，又可再生其他抗氧化劑，恢復機體的抗氧化防御系統，減少高活性分子對神經的損傷，避免神經纖維水腫、壞死；亦可減少胰島素抵抗，增加神經Na+-K+-ATP酶活性，維持神經內膜血流及改善血管內皮功能，從而發揮改善神經組織的缺血、缺氧和增加神經傳導速度的重要作用[8]。本課題組前期研究即證實硫辛酸可改善糖尿病周圍神經病變患者正中神經、腓總神經的神經傳導速度[9]，而本研究則進一步發現口服硫辛酸膠囊12周可減少TCSS和MDNS評分，改善神經癥狀及神經反射。

貝前列素鈉是一種穩定的口服活性前列環素類似物，可激活腺苷酸環化酶、調節磷酸二酯酶活性，進而抑制鈣離子的內流和減少血栓素A2的生成，達到促進血管舒張抗血小板聚集并抑制平滑肌增殖的作用。國外學者研究[10]發現，94名患有外周動脈疾病的糖尿病患者接受120 μg/d的貝前列素鈉治療12周后，其下肢勞累性疼痛等各種主觀癥狀明顯改善；而日本學者Takenaka等[11]也發現貝前列素鈉可預防慢性腎臟疾病的進展，減少腎功能的惡化。而貝前列素鈉針對糖尿病周圍神經病變的國內外研究相對較少，韓國學者Shin等[12]研究發現貝前列素鈉可改善糖尿病痛性神經病變患者的疼痛，其機制可能還與影響內皮細胞內皮型一氧化氮合酶(eNOS)的表達、增加一氧化氮合成、保護血管內皮細胞及擴張血管改善局部血流相關 。本研究結果表明，貝前列素鈉聯合硫辛酸治療糖尿病周圍神經病變的臨床療效明顯優于單用硫辛酸，可以進一步地減少TCSS和MDNS評分，改善正中神經、腓總神經的SNCV和MNCV，這可能與聯合用貝前列素鈉可進一步擴張滋養外周神經的血管，改善神經組織原本缺血的微循環，從而促進雪旺細胞再生和改善神經傳導相關。因此，貝前列素鈉與硫辛酸聯合應用為糖尿病周圍神經病變的臨床治療提供一種新的組合方案，但其長期的療效及兩種藥物具體的相互作用機制尚有待進一步的研究。