Vabomere藥品說明書

黃志偉 編譯，張菁 校審

(復旦大學附屬華山醫院抗生素研究所，上海 20040)

2017年8月29日，美國食品和藥品監督管理局批準了美國制藥公司The Medicines Company的Vabomere注射劑(美羅培南+Vaborbactam)用于成人復雜性尿路感染的治療，Vabomere是由合成的青霉烯類抗菌藥物美羅培南和一種環硼酸β-內酰胺酶抑制劑Vaborbactam組合成的產品，用于靜脈給藥。為方便國內學者了解Vabomere的特性，特對其說明書進行翻譯。

1 適應證及用途

Vabomere適用于下列敏感菌引起的18歲及以上患者復雜性尿路感染，包括腎盂腎炎：大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和陰溝腸桿菌。

為了減少細菌耐藥性的發展以及維持Vabomere和其他抗菌藥物的有效性，只有被證實或強烈懷疑由敏感菌引起的感染，才可用該藥進行治療或預防。獲得其培養和敏感性信息后，可考慮選擇或更改抗菌治療。缺乏這些數據時，可借助于當地的流行病學和敏感性資料進行經驗治療。

2 用法用量

2.1 推薦劑量

Vabomere的推薦劑量為4g(2g美羅培南和2g vaborbactam)，每8h一次，靜脈輸注時間應＞3h，療程最長可達14d，適用于18歲及以上的患者且腎小球濾過率估算值(estimated glomerular f iltration rate，eGFR) ≥50mL/min/1.73m2。

2.2 腎功能損害患者的劑量調整

對于腎功能損害(eGFR＜50mL/min/1.73m2)的患者，應調整給藥劑量，各等級腎功能患者的劑量推薦，見表1。對于腎功能變化的患者，應密切監視血清肌酐濃度和eGFR，至少每日一次，再相應地調整給藥劑量。

美羅培南和vaborbactam可以被血液透析清除，因此血液透析患者應在透析后給藥。

2.3 靜脈輸注液的制備與給藥

Vabomere制劑為單劑小藥瓶裝的干粉，進行靜脈輸注前必須配制和進一步稀釋。本品不含防腐劑，配制和稀釋必須采用無菌技術。

表1 腎功能損害患者的給藥劑量

表2 Vabomere的劑量制備

(1)根據表2配制恰當數量的藥瓶來制備所需劑量的輸注液，從輸液袋中吸取20mL 0.9%氯化鈉溶液(美國藥典標準)，配制每個藥瓶中的藥品。

(2)輕輕混勻至溶解，所得Vabomere溶液21.3mL，包含0.05g/mL的美羅培南和0.05g/mL的vaborbactam，但所得溶液不能直接用于注射。

(3)輸注前，必須立即將所得溶液在輸液袋中用0.9%氯化鈉溶液(美國藥典標準)進一步稀釋。室溫條件下，稀釋液的輸注必須在4h內完成，如果冷凍在2℃～8℃(36℉～46℉)，則須在22h內完成。

(4)稀釋和配制溶液，根據表2從藥瓶中吸取全部或部分配制液，再注入輸液袋內。稀釋后，美羅培南和vaborbactam的最終輸注濃度應在2mg/mL～8mg/mL左右。

(5)給藥前，目檢所稀釋的藥液是否有顆粒物，是否變色(Vabomere輸注液的顏色應在無色至淺黃色之間)。使用后丟棄多余部分。

2.4 藥物兼容性

用于給藥的3h輸注液Vabomere只和0.9%氯化鈉溶液(美國藥典標準)兼容，與其他藥品的兼容性尚未建立。

2.5 劑型和強度

輸注用Vabomere，單劑玻璃小瓶中含有白色至淺黃色的無菌粉末2g，含1g美羅培南(相當于1.14g美羅培南三水合物)和1g vaborbactam。

3 禁忌

對Vabomere(美羅培南和vaborbactam)任何成分或同類其他藥物有超敏反應的患者，或已知對β-內酰胺類抗生素過敏的患者禁用。

4 注意事項

4.1 超敏反應

在臨床試驗中，接受Vabomere治療的患者有出現超敏反應的報道。接受β-內酰胺類抗生素治療的患者中有報道嚴重的和偶發致死性的超敏(過敏)反應和嚴重的皮試反應，有多重過敏原過敏史的患者更易發生此類反應。有報道指出，青霉素超敏反應史的患者在接受另一種β-內酰胺類抗生素治療時會發生劇烈的超敏反應。在初次使用Vabomere治療前，應仔細詢問是否有青霉素、頭孢菌素、其他β-內酰胺類抗生素或其他過敏原的超敏反應史。如果發生對Vabomere的過敏反應，應立即停止治療。

4.2 潛在的癲癇發作

在接受Vabomere成分之一美羅培南治療的患者中，有癲癇發作和其他中樞神經系統(Central Nervous System，CNS)不良事件的報道。這些事件常見于伴中樞神經系統疾病、伴細菌性腦膜炎和/或腎功能損害的患者。

強烈要求嚴格遵循推薦的劑量方案，特別是已知可能誘發驚厥因素活動的患者，伴有已知癲癇病的患者應繼續抗驚厥治療。如果發生灶性震顫、肌陣攣或癲癇發作，應對患者進行神經系統評估，如果在用藥之前，應實施抗驚厥治療，并重新考察Vabomere的劑量以確定是否應減少劑量或停止用藥。

4.3 艱難梭菌相關性腹瀉

據報道，幾乎所有抗菌藥物(包括Vabomere)均會引起艱難梭菌相關性腹瀉(Clostridium difficileassociated diarrhea，CDAD)，嚴重程度從輕度腹瀉到致命性腸炎。因為使用抗生素治療可改變結腸的正常菌群，使艱難梭菌大量繁殖，艱難梭菌產生毒素A和B，促使CDAD的發生。由于此類感染抗菌治療困難并可能需要結腸切除術治療，產超毒素的艱難梭菌可以增加該病的發病率和死亡率。對于抗生素使用后出現的腹瀉，所有患者都必須考慮CDAD的可能性。據報道，CDAD有出現在抗生素使用2個月后，因此有必要仔細詢問病史。

如果懷疑或確診CDAD，則需要停止不直接針對艱難梭菌的抗菌治療。按照臨床需要進行合適的液體和電解質補充，補充蛋白質，給予抗艱難梭菌治療以及根據臨床表現進行手術治療評估。

4.4 丙戊酸藥物相互作用導致的癲癇發作風險

一般不推薦Vabomere與丙戊酸或雙丙戊酸鈉同時使用。據文獻報道，合并碳青霉烯類用藥(包括美羅培南)，會導致接受丙戊酸或雙丙戊酸鈉治療的患者體內丙戊酸濃度降低。此藥物相互作用可能造成丙戊酸濃度低于治療范圍，因此增加癲癇發作的風險，增加丙戊酸或雙丙戊酸鈉的劑量也不足以抵消此藥物相互作用。如果患者癲癇經丙戊酸或雙丙戊酸鈉良好控制，應考慮非碳青霉烯類的抗生素治療感染。如果必須使用Vabomere，應考慮補充抗驚厥治療。

4.5 血小板減少癥

接受美羅培南治療的腎功能損害患者，可觀測到血小板減少，但沒有臨床出血的報道。

4.6 潛在運動神經損傷

警惕使用Vabomere的門診患者的不良反應，如癲癇、譫妄、頭痛和/或感覺異常，干擾大腦靈敏度和/或造成運動損害。在確保Vabomere耐受性良好之前，建議患者不要操作機器或駕駛車輛。

4.7 耐藥菌的產生

在尚未確診或高度懷疑細菌感染的情況下開Vabomere處方并不會為患者帶來益處，還可增加產生耐藥菌的風險。

4.8 非敏感微生物滋生

與其他抗生素聯合使用時，延長Vabomere的使用會滋生非敏感微生物，應重新評估病情。如果發生雙重感染，應采取恰當措施。

5 不良反應

5.1 臨床試驗經驗

由于臨床試驗在不同的條件下進行，在臨床試驗中觀察到的Vabomere的不良反應發生率不能直接和其他藥物在臨床試驗中的不良反應發生率相比較，且未必反映在實際應用中的不良反應發生率。

在cUTI的Ⅲ期比較對照臨床試驗中評估Vabomere，其中包括272名接受Vabomere治療的患者和273名每8h滴注對照藥物哌拉西林/三唑巴坦4.5g(哌拉西林4g/三唑巴坦0.5g)治療的患者。在接受至少15次靜脈滴注治療后，患者可改用口服左氧氟沙星(每日500mg)，以完成療程。兩個治療組的靜脈滴注治療平均療程為8d，靜脈滴注治療和口服治療的平均療程為10d；基線菌血癥患者療程可達14d。

Vabomere治療組的患者平均年齡為53歲(18～92歲)，32%的患者年齡在≥65歲，患者主要是女性(66.5%)和白人(93.4%)，大部分患者在歐洲(89.7%)招募。

5.2 嚴重不良反應和不良反應導致的停藥

因不良反應而停藥，Vabomere治療組為2.9%(8/272)，哌拉西林/三唑巴坦治療組為5.1%(14/273)。導致停用Vabomere最常見的不良反應為超敏反應1.1%(3/272)和輸液相關不良反應0.7%(2/272)。Vabomere治療組有2例(0.7%)死亡，哌拉西林/三唑巴坦治療組也有2例(0.7%)死亡。

5.3 常見不良反應

Ⅲ期cUTI試驗中，Vabomere治療組最常報道的不良反應(≥3%)是頭痛、靜脈炎/輸液部位反應和腹瀉。表3為Vabomere治療組患者在Ⅲ期cUTI試驗中發生率≥1%的不良反應。

表3 Vabomere在Ⅲ期cUTI試驗中發生率≥1%的不良反應

Vabomere在Ⅲ期cUTI試驗中發生率＜1%的不良反應情況如下：血液和淋巴系統疾病有白細胞減少癥；全身疾病和給藥部位狀況有胸部不適；感染和侵襲狀況包括咽炎、外陰陰道念珠菌病和口腔念珠菌病；實驗室檢查有肌酸磷酸激酶升高；代謝和營養障礙包括食欲下降、高血鉀、高血糖和低血糖；神經系統紊亂包括頭暈、震顫、感覺異常和嗜睡；精神障礙有幻覺和失眠；腎臟和泌尿系統疾病有氮質血癥和腎臟損害；血管疾病包括深靜脈血栓、低血壓和血管痛。

在Ⅲ期臨床試驗中，接受Vabomere治療患者未見報道，但單用美羅培南報道的不良反應情況如下：血液和淋巴系統疾病包括血小板增多癥、嗜中性粒細胞減少癥、嗜酸粒細胞增多癥、血小板減少癥、粒細胞缺乏癥和溶血性貧血；胃腸疾病有腹痛；肝膽疾病有黃疸；神經系統疾病有驚厥；實驗室檢查包括血堿性磷酸酶升高、血乳酸脫氫酶升高、血膽紅素升高、血肌酐升高、血尿素升高、血促凝血酶原激酶減少、凝血酶原時間減少、直接和間接抗球蛋白試驗陽性；皮膚和皮下組織疾病包括瘙癢癥、中毒性表皮壞死松解癥、Stevens Johnson綜合征、藥物反應伴嗜酸粒細胞增多和系統癥狀(Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms，DRESS)綜合征和多形紅斑；免疫系統疾病有血管性水腫；全身疾病和給藥部位的狀況有疼痛。

6 藥物相互作用

6.1 丙戊酸

據文獻報道，合并碳青霉烯類用藥(包括美羅培南)，會導致接受丙戊酸或雙丙戊酸鈉治療的患者體內丙戊酸濃度降低。此藥物相互作用可能造成丙戊酸濃度低于治療范圍，因此增加癲癇發作的風險。盡管此相互作用的機制尚未明確，但體外和動物研究數據表明碳青霉烯類藥物會抑制丙戊酸葡萄糖苷酸(VPA-g)水解成丙戊酸，從而降低丙戊酸的血清濃度。如果必須使用Vabomere，則應考慮補充抗驚厥治療。

6.2 丙磺舒

丙磺舒會與美羅培南競爭腎小管主動分泌，導致美羅培南血藥濃度增加。因此不推薦將丙磺舒與Vabomere合用。

7 特殊人群的使用

7.1 孕婦風險

用vaborbactam處理的家兔中觀察到胎兒畸形，因此對胎兒有潛在危險。尚無充足的人體數據來確定使用Vabomere、美羅培南或Vaborbactam的孕婦中是否存在主要出生缺陷或流產的藥物相關風險。

基于血漿AUC的比較，在器官形成期間靜脈注射等于或高于人體推薦最大劑量(the maximum recommended human dose，MRHD)的Vaborbactam，懷孕家兔的子代中觀察到畸形(多余肺葉、室間隔缺損)，畸形的臨床相關性尚不確定。妊娠大鼠在器官形成期間或妊娠晚期和哺乳期靜脈注射約1.6倍MRHD(基于體表面積比較)的Vaborbactam，沒有觀察到類似的畸形或胎兒毒性。

懷孕大鼠和食蟹猴在器官形成期間分別靜脈注射高達1.6倍和1.2倍MRHD(基于體表面積比較)的美羅培南時，未觀察到胎兒毒性或畸形。在妊娠晚期和哺乳期間靜脈注射約1.6倍MRHD(基于體表面積比較)美羅培南的大鼠中，尚未發現對子代的副作用。

指定人群的主要出生缺陷和流產的背景風險仍未知。在美國普通人群中，臨床上認可的懷孕主要出生缺陷和流產的背景風險估計分別為2%～4%和15%～20%。

在大鼠和食蟹猴中進行的生殖研究，美羅培南的劑量分別高達每日1000mg/kg和每日360mg/kg(基于體表面積比較，大約分別1.6倍和1.2倍＞每8h給予2g的MRHD)。這些研究尚未發現由美羅培南對胎兒造成傷害的證據，盡管在每日250mg/kg(基于體表面積比較，約0.4倍每8h給予2g的MRHD)及以上的劑量下大鼠胎兒體重略有變化。據已發表的研究[1]，妊娠第6～17d給予懷孕大鼠美羅培南，輕度母體體重減輕與所有劑量均有關，但不產生畸形或胎兒毒性。本研究中胎兒毒性的無明顯副作用劑量水平(the no-observed-adverse-effect-level，NOAEL)認定為每日750mg/kg的高劑量(基于體表面積比較的約1.2倍MRHD)。

據一項已發表的圍產期大鼠研究[1]，從妊娠第17d至產后第21d母體靜脈注射美羅培南，對母體和第一代子代(包括發育、行為和功能的評估與生殖參數)沒有不良影響，除了雌性子代在懷孕和哺乳第二代子代期間出現體重降低，第二代子代沒有表現出美羅培南相關影響，NOAEL值認定為每日1000mg/kg(基于體表面積比較，約為1.6倍的MRHD)。

據大鼠胚胎-胎兒毒理學研究，在妊娠第6～17d靜脈注射高達1000mg/kg的vaborbactam沒有顯現母體或胚胎-胎兒毒性(基于體表面積比較，約1.6倍的MRHD)。在家兔中，從妊娠第7～19d靜脈注射高達每日1000mg/kg的Vaborbactam(基于AUC暴露量比較，約5倍的MRHD)與母體毒性或胎兒體重減輕無關，但存在低概率的畸形，每日300mg/kg的中劑量組有兩個不同胎的胎兒間隔缺損、一個胎兒右肺融合和一個胎兒存在多余肺葉，每日1000mg/kg的高劑量組有兩個不同胎的胎兒存在多余肺葉。NOAEL認定為每日100mg/kg，相當于基于血漿AUC暴露量比較的0.3倍MRHD和基于最大血漿濃度(Cmax)比較的6倍MRHD，畸形的臨床相關性尚不確定。Vaborbactam的Cmax值可能影響研究中家兔的畸形，與家兔中30min輸注相比，Vaborbactam臨床給藥推薦的3h輸注時間會有更低的血漿Cmax值。

據圍產期大鼠研究，從妊娠第6d至哺乳期第20d，妊娠母體靜脈注射vaborbactam，對母體或第一代和第二代子代沒有不良影響，NOAEL認定為每日1000mg/kg(基于體表面積比較，約1.6倍的MRHD)。

7.2 哺乳期婦女

據報道，美羅培南能從人母乳中排泄出體外，vaborbactam尚不明確能否在人母乳中排泄。尚無美羅培南和vaborbactam對母乳喂養的小孩或乳汁生成影響的信息。

母乳喂養對發育和健康的益處應與母親對Vabomere的臨床需求以及Vabomere或潛在母體狀況對母乳喂養的小孩的任何潛在不利影響一同考慮。

7.3 兒科用藥

Vabomere在兒科患者(18歲以下)中的安全性和有效性尚未建立，該藥尚未在18歲以下的患者中進行研究。

7.4 老年用藥

在Ⅲ期cUTI試驗中，使用Vabomere治療的272例患者中，48例(18%)患者年齡為65歲及以上，39例(14%)患者年齡為75歲及以上。在這些老年患者和年輕患者之間尚未觀察到安全性或有效性的總體差異，并且其他報道的臨床經驗尚未發現老年患者和年青患者之間的反應差異，但不能排除某些老年患者存在更高的敏感性。

已知Vabomere的成分之一美羅培南主要經腎臟排泄，腎功能損害的患者發生此藥物不良反應的風險可能性更大，因為老年患者腎功能降低的可能性更大，須慎重選擇劑量，監測腎功能可能有助于選擇劑量。

群體藥代動力學(population pharmacokinetic，PPK)分析表明藥代動力學參數在老年患者中沒有臨床相關的改變，不需要根據年齡調整劑量，老年患者的劑量調整應該基于腎功能。

7.5 腎功能損害

美羅培南和Vaborbactam在腎功能損害受試者中的藥代動力學研究顯示，美羅培南和Vaborbactam的血漿暴露量隨腎功能降低而增加。腎功能損害患者(eGFR＜50mL/min/1.73m2)使用Vabomere應調整劑量。對于腎功能改變的患者，至少每天監測血清肌酐濃度和eGFR，并相應地調整Vabomere的劑量。美羅培南和Vaborbactam可被血液透析清除，在血液透析之后使用單劑Vabomere比在血液透析之前使用，Vaborbactam暴露量大幅提升。

8 超劑量

如果超劑量使用Vabomere，應停止用藥并進行常規支持治療，可通過血液透析清除美羅培南和Vaborbactam。終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)患者給予1g美羅培南和1g Vaborbactam，血液透析后透析液中美羅培南和Vaborbactam的平均總恢復率分別為給藥劑量的38%和53%。臨床信息尚未表明血液透析需超劑量使用Vabomere。

9 說明

注射用Vabomere(美羅培南和Vaborbactam)是由合成的青霉烯類抗菌藥物美羅培南和一種環硼酸β-內酰胺酶抑制劑Vaborbactam組合成的產品，用于靜脈給藥。

美羅培南以三水合物形式成藥，呈白色至淡黃色的結晶粉末，分子量為437.52。美羅培南三水合物的化學名為(4R，5S，6S)-3 - [[(3S，5S)-5-(二甲氨基甲酰基)-3-吡咯烷基]硫基]-6 - [(1R)-1-羥乙基]4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸三水合物，分子式為C17H25N3O5S·3H2O，其化學結構如圖1所示。

Vaborbactam為白色至灰白色粉末，分子量為297.14，化學名為(3R，6S)-2-羥基-3-[[2-(噻吩基)乙酰基]氨基]-1,2-氧雜硼烷-6-乙酸，化學式為C12H16BNO5S，其化學結構如圖2所示。

Vabomere為白色至淡黃色的無菌粉末，含美羅培南三水合物，Vaborbactam和碳酸鈉。每個50mL玻璃小瓶含1g美羅培南(相當于1.14g三水合美羅培南)、1g Vaborbactam和0.575g碳酸鈉，該混合物的總鈉含量約為0.25g(10.9mEq)/瓶。配制每個小藥瓶的藥物，并進一步用0.9%氯化鈉注射液(美國藥典標準)稀釋，配制的溶液和用于靜脈滴注的稀釋液都應為無色至淡黃色溶液。

10 藥理毒理

10.1 藥效學

動物和體外的感染模型已表明，與其他β-內酰胺類抗生素相似，游離美羅培南血漿濃度大于美羅培南-Vaborbactam對感染微生物的最低抑制濃度(MIC)的時間占給藥間隔的百分比與效力相關。在動物和體外感染模型中，最佳預測Vaborbactam與美羅培南組合效力的指標是24h游離的血漿Vaborbactam AUC與美羅培南-Vaborbactam MIC的比率。

10.2 藥代動力學

圖1 美羅培南三水合物化學結構

圖2 vaborbactam化學結構

腎功能正常的健康成年人給予3h滴注單劑和多劑(每8h)Vabomere 4g(2g美羅培南和2g Vaborbactam)，其美羅培南和Vaborbactam的平均PK參數，如表4所示。Vabomere單劑和多劑給藥方案的美羅培南和Vaborbactam PK參數相似。

在研究的劑量范圍內，3h靜脈滴注單劑美羅培南和Vaborbactam的藥時曲線下面積(AUC)和峰濃度(Cmax)隨劑量成比例地增加(美羅培南從1g遞增至2g，Vaborbactam從0.25g遞增至2g)。在腎功能正常的受試者中，每8h靜脈滴注Vabomere 7d，尚未發現美羅培南或Vaborbactam的蓄積。每8h靜脈滴注Vabomere 4g(2g美羅培南和2g vaborbactam)(或根據腎臟功能調整的劑量)后，滴注時長為3h。295例患者(包括35例腎功能減退的患者)美羅培南和Vaborbactam的平均PPK參數總結于表5中。

美羅培南的和Vaborbactam的血漿蛋白結合率分別約為2%和33%，穩態分布容積分別為20.2L和18.6L。

多劑給藥后健康受試者的美羅培南和Vaborbactam的清除率分別為15.1L/h和10.9L/h，T1/2分別為1.22h和1.68h。

美羅培南的次要消除途徑是β-內酰胺環水解，通過尿路消除占給藥量的22%。Vaborbactam不經過代謝。

美羅培南和Vaborbactam主要通過腎臟排泄。約40%～60%給藥量的美羅培南在24～48h內以原型排出，超過22%的以微生物非活性水解產物回收。美羅培南的平均腎臟清除率為7.8L/h，平均非腎臟清除率為7.3L/h，其包括糞便消除(約2%給藥量)和水解作用降解。約75%～95%給藥劑量的Vaborbactam在24～48h內從尿路以原型排出，其平均腎臟清除率為8.9L/h，平均非腎臟清除率為2.0L/h，表明Vaborbactam幾乎完全通過腎臟途徑消除。

10.3 特殊人群

美羅培南和Vaborbactam的藥代動力學研究表明，單劑Vabomere給藥后，輕度(eGFR為60～89mL/min/1.73m2)、中度(eGFR為30～59mL/min/1.73m2)和重度(eGFR＜30mL/min/1.73m2)腎功能損害受試者的美羅培南AUC0-inf與腎功能正常受試者的比值分別為1.28、2.07和4.63。輕度、中度和重度腎功能損害受試者的Vaborbactam AUC0-inf與腎功能正常受試者的比值分別為1.18、2.31和7.8。血液透析能清除給藥量38%的美羅培南和給藥量53%的Vaborbactam。ESRD患者(eGFR＜15mL/min/1.73m2)，Vaborbactam的暴露量高。Vabomere在血液透析后使用(與腎功能正常受試者相比，AUC0-inf的比值為37.5)比在血液透析前使用(與腎功能正常受試者相比，AUC0-inf的比值為10.2)，Vaborbactam的暴露量更高。

肝功能損害患者中靜脈滴注美羅培南的藥代動力學研究表明，肝臟疾病對美羅培南的藥代動力學沒有影響。vaborbactam不經肝臟代謝。因此，美羅培南和Vaborbactam的總清除不受肝功能損害的影響。

在腎功能損害的老年患者中，美羅培南和Vaborbactam的血漿清除率降低，與年齡相關的腎功能降低有關。

PPK分析表明，美羅培南和Vaborbactam的Cmax和AUC在男女性之間相似。

表4 3h輸注4g Vabomere后美羅培南和Vaborbactam的藥代動力學參數(平均值[SD])

PPK分析表明，不同種族之間美羅培南或Vaborbactam的平均清除率沒有顯著差異。

在健康受試者的臨床研究中，尚未發現美羅培南和Vaborbactam之間的藥物相互作用。基于目前的體外體內數據，臨床上與Vaborbactam發生明顯藥物相互作用的可能性很低。

10.4 藥物相互作用

表5 3h輸注4g Vabomere后美羅培南和Vaborbactam的PPK參數(平均值[SD])a

在體外人肝微粒體中，臨床相關濃度的Vaborbactam不抑制的細胞色素P450亞型有：CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4。在人肝細胞中，Vaborbactam沒有表現出體外誘導CYP1A2，CYP2B6和CYP3A4的潛力。尚未開展評估美羅培南與CYP450酶或主動轉運系統相互作用的研究，但作為碳青霉烯類，尚未顯示抑制或誘導CYP450酶的可能性，臨床經驗也表明這不太可能。

臨床相關濃度的Vaborbactam在體外不會抑制下列肝臟和腎臟轉運體：P-gp、BCRP、OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、OATP1B1、OATP1B3或BSEP。vaborbactam不是OAT1、OAT3、OCT2、P-gp和BCRP的底物。

美羅培南是OAT1和OAT3的底物，所以丙磺舒與美羅培南競爭腎小管的主動分泌，從而抑制美羅培南的腎臟排泄。使用丙磺舒后，美羅培南平均全身暴露量增加56%，平均消除半衰期增加38%。

美羅培南和丙戊酸同時使用與丙戊酸濃度降低相關聯，并導致癲癇發作失控。

11 微生物學

11.1 作用機制

Vabomere的成分之一美羅培南是青霉烯類抗生素。美羅培南通過抑制細胞壁的合成起到殺菌作用，通過結合青霉素結合蛋白(penicillin-binding protein，PBP)靶點滲透進大多數革蘭陽性菌和革蘭陰性菌的細胞壁。除了水解碳青霉烯類的β-內酰胺酶，美羅培南對大多數β-內酰胺酶的水解作用穩定，包括由革蘭陰性菌和革蘭陽性菌產的青霉素酶和頭孢菌素酶。

Vabomere的成分之一Vaborbactam是非自殺性β-內酰胺酶抑制劑，防止美羅培南被某些絲氨酸β-內酰胺酶降解，如肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶(KPC)。 Vaborbactam沒有任何抗菌活性，也不降低美羅培南對敏感微生物的活性。

11.2 耐藥性

β-內酰胺類耐藥性的機制包括β-內酰胺酶的產生、通過基因獲取或靶標改變來修飾PBP、外排泵上調和外膜孔蛋白喪失。Vabomere可能對孔蛋白突變結合外排泵過表達的革蘭陰性菌沒有活性。

臨床分離株可能產多種β-內酰胺酶，表達不同水平的β-內酰胺酶，或具有氨基酸序列變異，以及其他尚未確定的耐藥機制。在選擇或更改抗菌治療時，應考慮培養和敏感性信息以及當地的流行病學。

Vabomere對產β-內酰胺酶和超廣譜β-內酰胺酶(ESBLs)的腸桿菌顯示體外活性，包括：KPC、SME、TEM、SHV、CTX-M、CMY和ACT。Vabomere對產金屬β-內酰胺酶或碳青霉烯酶活性的苯唑西林酶的細菌沒有活性。

在Vabomere的Ⅲ期cUTI試驗中，產β-內酰胺酶的大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌、弗氏枸櫞酸桿菌、奇異變形桿菌和斯氏鏈球菌分離株對Vabomere敏感(最低抑菌濃度≤4μg/mL)，這些分離菌株產一種或多種β-內酰胺酶，如下列所示：OXA(非碳青霉烯酶)、KPC、CTX-M、TEM、SHV、CMY和ACT。

部分產β-內酰胺酶的肺炎克雷伯菌分離株對Vabomere不敏感(最低抑菌濃度≥32μg/mL)，這些分離菌株產的β-內酰胺酶，如下列所示：CTX-M、TEM、SHV和OXA。

尚未發現與其他類別抗生素的交叉耐藥。某些耐碳青霉烯類(包括美羅培南)和頭孢菌素的分離株可能對Vabomere敏感。

11.3 與其他抗生素的相互作用

體外協同研究中，Vabomere沒有表現出與左氧氟沙星、替加環素、多黏菌素、阿米卡星、萬古霉素、阿奇霉素、達托霉素或利奈唑胺的拮抗作用。

11.4 動物感染模型中對美羅培南非敏感菌的抗菌活性

對美羅培南不敏感產KPC的腸桿菌的感染動物模型中(如小鼠大腿感染、尿路感染和肺部感染)，Vaborbactam恢復了美羅培南的活性。

11.5 抗菌活性

在體外和臨床感染中，Vabomere已顯示對下列大多數細菌分離株具有活性。革蘭陰性菌有：陰溝腸桿菌、大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌。

已有下列菌種的體外數據，但其臨床意義尚不明確。下列菌種至少90%在體外顯示MIC小于或等于Vabomere針對相似種屬或微生物組分離株的敏感折點。但是，Vabomere對這些細菌引起的臨床感染方面的療效尚未在充分和嚴格對照的臨床試驗中確立。革蘭陰性菌：弗氏枸櫞酸桿菌、克氏枸櫞酸桿菌、產氣腸桿菌、產酸克雷伯菌、摩根摩根菌、奇異變形桿菌、普羅威登斯菌屬、銅綠假單胞菌和黏質沙雷菌。

11.6 敏感性測試方法

臨床微生物實驗室應盡可能提供累積報告，介紹當地醫院和臨床實踐中使用的抗生素的體外藥敏性試驗結果，作為描述醫院和社區獲得性病原體敏感性特征的定期報告，這些報告應有助于選擇最合適的抗生素進行治療。

稀釋法：使用定量方法確定抗生素的MIC。根據這些MIC值可估計細菌對抗生素的敏感性，應使用標準化測試方法[2-3](肉湯和/或瓊脂)，應使用連續稀釋的美羅培南和8μg/mL固定濃度的Vaborbactam來確定MIC值。MIC值應根據表6中的標準進行解釋。

擴散法：測量區域直徑的定量方法也可用于估計細菌對抗生素的敏感性。區域大小應使用標準化測試方法確定[3-4]，使用含有20μg美羅培南10mcg Vaborbactam的紙片來測試細菌對美羅培南和Vaborbactam的敏感性。紙片擴散法的折點參見表6。

敏感(S)報告表明如果抗生素達到感染部位通常可達到的濃度，抗生素很可能抑制病原體的生長。中介(I)報告表明結果不明確，如果微生物不是完全對臨床上代替的可行藥物敏感，則應重復測試。如果抗生素在某些人體部位可以在生理條件下濃縮或可以高劑量給藥，這一策略暗示了臨床應用的可能性。該類別還提供了一個緩沖區，可以防止微小不可控技術因素造成的重大差異。耐藥(R)報告表明，如果抗生素達到感染部位通常可達到的濃度，抗生素不能抑制病原體的生長；應選擇其他治療方法。

11.7 質量控制

標準化敏感性測試程序要求實驗室監測和確保測定中使用的試劑和實驗用品的準確性，以及檢測人員的技術[2-4]。美羅培南和Vaborbactam粉末標準品應符合表7所示MIC值。對于20μg美羅培南10μgVaborbactam紙片擴散法，應符合表6中的標準。

12 非臨床毒理學

Vabomere、美羅培南或Vaborbactam尚未進行長期致癌性研究。

美羅培南的遺傳毒性研究，包括細菌回復突變試驗、中國倉鼠卵巢（次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核苷轉移酶）基因突變試驗、體外培養的人淋巴細胞遺傳學分析和小鼠微核試驗，這些試驗中尚未發現潛在突變的證據。

表6 美羅培南和vaborbactam的敏感性測試標準

表7 美羅培南和vaborbactam可接受質控范圍

Vaborbactam的遺傳毒性研究，包括細菌回復突變試驗、染色體畸變試驗和小鼠微核試驗，這些試驗中尚未發現潛在突變的證據。

在雄性和雌性大鼠中以每日1000mg/kg的劑量使用美羅培南，進行生殖研究，尚未發現生育功能受損的證據(基于體表面積比較，約相當于1.6倍的MRHD)。

美羅培南在食蟹猴的生殖研究中，劑量達每日360mg/kg(基于體表面積比較，約相當于1.2倍的MRHD)，尚未觀察到生殖毒性。

在劑量高達每日1000mg/kg下(基于體表面積比較，相當于1.6倍的MRHD)，尚未發現Vaborbactam對雄性和雌性大鼠生育能力的不良影響。

13 臨床研究

545名cUTI成年患者(包括腎盂腎炎)的隨機雙盲雙模擬多中心試驗，比較每8h靜脈滴注Vabomere(2g美羅培南和2g Vaborbactam)與哌拉西林/三唑巴坦(4g哌拉西林/0.5g三唑巴坦)。至少15次靜脈滴注后，可以換成口服抗生素，例如左氧氟沙星。

微生物調整意向治療(the microbiologically modified intent to treat，m-MITT)人群包括所有使用任何研究藥物且具有至少1種基線尿路病原體的隨機患者。靜脈滴注治療結束(the end of IV treatment，EOIVT)的臨床和微生物學應答要求治愈或改善的臨床結果和根除的微生物學結果(所有基線尿路病原體＞105CFU/mL，應降至＜104CFU/mL)。在m-MITT人群的治療試驗(the Test of Cure，TOC)隨訪(完成治療后約7d)時，也進行臨床和微生物的應答評估，并要求治愈的臨床結果和根除的微生物學結果。

m-MITT人群中治療組患者的人口統計學和基線特征是平衡的。兩個治療組的患者93%為高加索人，66%為女性。Vabomere治療組和哌拉西林/他唑巴坦治療組的平均年齡為54歲，65歲以上的患者年分別占32%和42%。兩組患者的平均體重指數約為26.5kg/m2。Vabomere和哌拉西林/三唑巴坦治療組在基線水平伴菌血癥的患者分別有12名(6%)和15名(8%)，基線糖尿病患者比例分別為17%和19%。大部分患者(約90%)在歐洲招募，約2%的患者在北美招募。總之，兩個治療組中，腎盂腎炎的患者有59%，cUTI的患者有40%，具有不可移除和可移除感染源的患者分別有21%和19%。

兩個治療組的平均IV治療時間為8d，平均總治療時間(IV和口服)為10d；基線菌血癥患者治療可達14d。m-MITT人群中每個治療組約有10%的患者具有基線水平的左氧氟沙星耐藥病原體，并轉換為左氧氟沙星口服療法。違反方案可能會影響TOC隨訪結果的評估，這些患者并沒有被排除在表8的分析之外，因為改用口服左氧氟沙星的決定是基于隨機后的因素。m-MITT人群在EOIV隨訪和TOC隨訪中顯示出Vabomere對臨床和微生物應答的效力，如表8所示。

m-MITT群體中，并發基線水平菌血癥患者的臨床和微生物應答率為10/12(83.3%)。

在Ⅲ期cUTI試驗中，發現大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌分離株的一個分組中，兩個治療組基因型檢測都鑒定出某些ESBL(例如TEM、CTX-M、SHV和OXA)。在EOIVT中，ESBL陽性組和ESBL陰性組的臨床和微生物學應答率相似；在TOC中，兩個治療組的ESBL陽性患者的臨床和微生物學應答率都低于ESBL陰性組。

14 包裝、貯存和使用

2g Vabomere(美羅培南和Vaborbactam)注射液配制前為白色至淡黃色無菌粉末，單劑量盛裝與透明玻璃瓶中。每瓶(NDC 65293-009-01)用橡膠塞子(不是天然橡膠膠乳制成)和鋁制密封。每個紙盒包裝(NDC 65293-009-06)有6個小瓶。每小瓶含1g美羅培南(相當于1.14g美羅培南三水合物)、1g Vaborbactam和0.575g碳酸鈉。Vabomere的貯存溫度為20℃～25℃(68℉～77℉)，允許偏移在15℃～30℃(59℉～86℉)之間[見美國藥典，受控室溫(Controlled Room Temperature，CRT)]。

表8 cUTI(包括腎盂腎炎)在Ⅲ期試驗中的臨床和微生物應答率

15 患者信息咨詢

告知患者可能發生過敏反應，包括嚴重的過敏反應，并且嚴重的過敏反應需要立即治療。詢問患者對Vabomere(美羅培南和Vaborbactam)、青霉素、頭孢菌素、其他β-內酰胺類抗生素或其他過敏原的任何過敏反應史。

在門診接受Vabomere治療的患者，必須警惕不良事件，可能干擾大腦靈敏度和/或引起運動障礙，如癲癇、譫妄、頭痛和/或感覺異常。在Vabomere的良好耐受性尚未確定之前，患者不應操作機器或駕駛車輛。

告知患者使用抗生素包括Vabomere常會引起腹瀉，通常停藥時結束。從開始使用抗生素起，至末次給藥后兩個月或更久，都有可能出現水樣便和血便(伴或不伴胃痙攣和發熱)。如果發生這種情況，患者應該盡快咨詢醫生。

要求患者告知他們的醫生，他們是否服用丙戊酸或雙丙戊酸鈉，與Vabomere合用時，丙戊酸的血藥濃度可能降至治療范圍以下。如果需繼續使用Vabomere治療，應更換或補充抗驚厥藥物來預防和/或治療癲癇發作。

告知患者包括Vabomere在內的抗生素只用于治療細菌感染，不用于病毒感染(例如普通感冒)。當Vabomere用于治療細菌感染時，告知患者盡管在治療初期經常感覺良好，但應該按照規定服用藥物，減少劑量或療程不完整可能(1)降低立即治療的有效性；(2)增加細菌產生耐藥性，導致后期不能使用Vabomere或其他抗生素治療。