頭孢呋辛酯片國內外質量現狀分析

彭潔，洪建文

(廣東省藥品檢驗所，廣州 510663)

頭孢呋辛酯(Cefuroxime Axetil)片為頭孢呋辛的口服制劑，屬于第二代頭孢菌素類抗生素[1]，國家基本藥物[2]，由葛蘭素(GlaxoSmithKline)公司研制開發，1987年在英國首次上市，1987年12月美國FDA批準在美國上市，商品名為Ceftin(西力欣)。國內自2000年以來，多家企業相繼仿制并在國內上市銷售。頭孢呋辛酯片由于其療效確切，使用方便，且具有抗菌譜廣，對腎臟毒性低，滲透性強，對β-內酰胺酶具有較高穩定性等特點[3]，因此在臨床上被廣泛應用于對抗敏感菌引起的各類感染，已列入我國須在2018年底前完成的289個仿制藥質量與療效一致性評價品種之一[4]，充分認識該品種國內外的質量水平和差異，對開展仿制藥質量與療效一致性評價工作具有重要意義。

1 基本信息

頭孢呋辛酯為頭孢呋辛的乙酰乙酯，在體內水解后釋放出頭孢呋辛而發揮抗菌活性，為一對非對映異構體，分別為A異構體和B異構體[5]，結構式如圖1。

圖1 頭孢呋辛酯結構式

其作用機制、抗菌譜和抗菌作用皆與頭孢呋辛相同，為頭孢呋辛的前藥。適用于敏感菌株所致咽炎或扁桃體炎、急性中耳炎、急性細菌性鼻竇炎、慢性支氣管炎急性發作等，不良反應發生率低輕微，多不影響療程的完成[6]。頭孢呋辛酯母體分子頭孢呋辛口服給藥后吸收差，相反，親脂性乙酰氧基乙基酯前藥頭孢呋辛酯，可口服經胃腸道吸收，吸收良好。吸收后于3～4min內在腸黏膜和門脈循環中被非特異性酯酶迅速水解釋放出頭孢呋辛，隨后分布至全身細胞外液，其酯基代謝為乙醛和乙酸，蛋白結合率為50%[5]。飯后即刻給藥，可達到頭孢呋辛的最佳吸收，得到的平均絕對生物利用度為40%～50%(而禁食過夜后的數值為30%～35%)，并且與劑量(范圍250mg～1g)或劑型(片劑或混懸液)無關[7-9]。為確保達到最佳吸收，原研產品說明書建議飯后給藥。

2 國外情況

2.1 上市情況

查閱美國FDA網站，發現美國共有三個規格的頭孢呋辛酯片上市，分別為：125mg、250mg及500mg。上市企業有8家，包括原研藥企業葛蘭素公司及其他7家仿制藥公司，其RLD(參比制劑)為CEFTIN(500mg)，為原研企業產品。歐盟EMA網站顯示，歐盟上市規格與美國相同，原研企業產品在奧地利等23個成員國均有上市，且除意大利、西班牙及葡萄牙還有其他仿制產品上市外，其余20國僅有原研企業產品上市銷售。查閱日本橙皮書得知，日本則僅有原研企業產品上市。

2.2 原研處方情況

查閱FDA網站橙皮書相關資料，原研品的處方主要由頭孢呋辛酯原料、填充劑、崩解劑、潤滑劑、黏合劑、助流劑等組成，干法壓片后包薄膜衣，其處方見表1。

3 我國公布的參比制劑情況

為落實《國務院辦公廳關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》(國辦發〔2016〕8號)等任務要求，國家食品藥品監督管理局組織專家對仿制藥質量和療效一致性評價參比制劑進行審核確定，發布了仿制藥參比制劑目錄(第一批)及(第二批)的通告(2017年第45、46號)，確定頭孢呋辛酯片(0.25g、0.5g)參比制劑均為葛蘭素公司的西力欣片。

4 國內情況

4.1 國內上市情況

國家食品藥品監督管理局網站顯示，國內有頭孢呋辛酯片批文20個，涉及12家生產企業；共有3個規格，分別為0.125g、0.25g及0.5g。國內有規格為0.25g的進口原研品上市銷售，商品名為西力欣。據了解，由于頭孢呋辛酯片療效確切，使用方便，且為2018年底前須完成的仿制藥品種之一，國內已有多家生產企業對其展開仿制藥質量與療效一致性評價研究。截止至2018年8月，共搜索到29條參比制劑備案信息。查閱藥物臨床試驗登記與信息公示平臺，共有17條頭孢呋辛酯片臨床試驗登記記錄，涉及13家企業，其中9家企業(占國內該品種生產企業總數的75%)的產品已取得批文，推測屬于仿制藥一致性評價試驗備案。截止至2018年8月9日，我國已有國藥集團致君(深圳)制藥有限公司及成都貝特藥業有限公司生產的2個規格(0.125g、0.25g)產品通過該品種的一致性評價。

表1 原研制劑處方

4.2 處方、輔料及包材情況分析

據報道[10-14]及調研情況顯示，國產主流企業片劑處方主要由頭孢呋辛酯原料及填充劑、崩解劑、助溶劑、潤滑劑、助流劑、黏合劑、包衣材料構成制成，包衣材料為速釋型材料，鋁塑板包裝，密封保存，國產主要仿制制劑處方見表2。

4.3 生產工藝和過程控制

頭孢呋辛酯片制劑工藝分為干法和濕法制粒壓片兩種，由于采用濕法制粒工藝的頭孢呋辛酯片的水分和△3-異構體雜質的量明顯高于干法工藝的樣品[1]，且濕法制粒可導致部分無定形頭孢呋辛酯藥物轉變為α晶型[15]，國內以干法制粒為主[16]。干法制粒流程為：原輔料預處理→稱量→預混→制粒→總混→壓片→包衣→包裝。在生產過程中，應注意生產環境溫濕度、制粒的液壓壓力、擠壓速度及加料速度的控制[13]。

表2 國產主要仿制制劑處方

5 國內外情況比較

5.1 原料藥的晶型

頭孢呋辛酯存在3種晶型：α晶型、β晶型和無定型。其中α晶型不具有必要的生物利用特性，而β和無定型則均具有，與結晶形式相比，無定型形式在水中有較高的溶解度，被認定為較好的可吸收類型[15-17]。無定型頭孢呋辛酯片制的的片劑擁有更高的溶出速率[17]。據報道[1]，原研品原料亦使用無定型粉末，因此控制原料粉末為無定型十分重要的。

5.2 質量標準的差異

頭孢呋辛酯片質量標準收載于《中國藥典》2015年版二部(Ch.P.2015)、英國藥典(BP2018)、美國藥典(USP41)及進口藥品注冊標準(JX20000151)，主要差異為溶出度的轉速、介質濃度及限度，有關物質的設置及含量測定所使用的色譜柱及限度。各標準主要項目比較見表3。

5.3 產品質量和質量控制的差異

馬曉寧等[1]在2012年國家評價性抽驗中對146批國產頭孢呋辛酯片依據質量標準進行檢驗，結果145批均符合規定，表明目前上市的頭孢呋辛酯片質量基本可控。根據其檢驗結果情況分析，頭孢呋辛酯片的質量控制關鍵在于有關物質及溶出度。

有關物質方面，2012年國家評價性抽驗標準檢驗[1]發現不同生產企業間樣品的有關物質有顯著差異，且隨樣品的貯存時間增加；同時，通過探索性研究發現國產產品的雜質個數及量普遍高于原研藥。收集國內主流廠家產品及原研產品按Ch.P.2015有關物質方法進行測定，結果見表4。國內主流廠家有關物質結果雖遠低于限度要求，但差異顯著，且部分企業指定雜質及總雜質均高于原研藥。

在溶出度測定上，各國質量標準、原研品、日本橙皮書、美國FDA溶出曲線數據庫及中檢院公示的頭孢呋辛酯片參比制劑一致性評價溶出曲線(草案)(以下簡稱草案)，在溶出介質的pH、轉速均有一定的差異。頭孢呋辛酯屬于低滲透性物質，FDA及TSRL（治療系統研究實驗室）將其歸為BCS（生物藥劑學分類系統）Ⅳ類，BDDCS（基于藥物體內處置的生物藥劑學分類系統）將其歸為Ⅲ類。由于固體口服制劑在胃腸道中必須首先溶出才能被吸收并進入體內循環，藥物在體內的釋放和吸收直接影響其藥效[18]。對比國產制劑與參比制劑溶出曲線時發現，國內仿制制劑溶出/釋放行為與原研有一定的差異，4條溶出曲線與參比制劑均不相似，或僅部分曲線與參比相似，見圖3。雖然在這些企業中，已有企業產品通過一致性評價審評，但產品的批間仍有一定的差異。

6 討論

頭孢呋辛酯片是我國須在2018年底前完成的289個仿制藥質量與療效一致性評價品種之一，藥物臨床試驗登記與信息公示平臺也顯示多家企業均已備案，且已有2家企業通過評價，作為研發熱點品種，建議在生產、監管及質量控制中應關注。

6.1 原輔料

對比國內外頭孢呋辛酯片晶型時發現，某些企業產品有X-射線粉末衍射峰，但原研基本無明顯X-射線粉末衍射峰[1]。為確保與原研產品的一致性，首先需保證采用無定型形式的原料。可在生產過程中，通過X射線粉末衍射、紅外光譜、顯微檢查監測原料的物理形態，控制產品的晶型。此外，原料藥的粒徑也是其中的影響因素，研究表明，將藥物微粉化可以增加難容性藥物的溶解速率，提高其在體內的生物利用度[19-20]。因此，需篩選確定適合的原料粒徑范圍。

表3 主要項目對比表

表4 主流廠家有關物質結果對比

此外，由于頭孢呋辛酯具有疏水性，所以輔料中需要加入潤濕劑，為使藥品迅速崩解起效，處方中應添加快速崩解劑[13]。查閱國內相關處方，也使用了與原研產品相同的交聯羧甲基纖維素鈉作為崩解劑，采用十二烷基硫酸鈉作為潤濕劑[13,16]。同時，由于頭孢呋辛酯味極苦，所以采用薄膜包衣起掩味效果。但薄膜包衣需先破裂，片芯才能迅速崩解，因此，包衣材料應盡量采用速釋型材料。國內多使用速釋型的歐巴代預混材料包衣。

圖3 主流廠家與參比制劑四條溶出曲線

6.2 生產儲運過程控制

在生產的過程中，采用濕法制粒工藝時，由于頭孢呋辛酯遇水或乙醇會產生非常強的黏性[12-13,19-20]，且頭孢呋辛酯原料在溶劑中容易發生晶型轉換[12]，所以宜采用干法制粒，以避免在濕法制粒過程中轉晶。此外，由于水分可導致晶型發生轉變，溫度升高會導致△3-異構體的增加，因此在生產過程中需注意控制溫濕度。包裝也應為密封包裝，防止水分入侵。同時，頭孢呋辛酯遇光會產生E異構體，包裝材料需采用避光材料，并置冷暗處保存。

產品有效期方面，比較原研品及國內產品發現，原研藥為3年，國內大部分產品為2年，提示兩者的穩定性可能存在差異，需進一步加強一致性研究。

6.3 質量控制問題

本品質量控制關鍵點為有關物質、溶出度、水分及含量。2012年國家評價性抽驗已發現，國產品雜質個數普遍高于原研藥[1]，國外藥典已增加指定雜質的控制，我國該品種原料的生產工藝和制劑工藝可能與原研品的不同，可能會導致雜質種類及數量的變化，現行有關物質檢查法可能不能完全檢出相關雜質[21]，需進行方法的修訂和標準提升。

《中國藥典》2015年版頭孢呋辛酯片不論何種規格，溶出度的限度都是相同的。反觀USP41，大規格產品(500mg)限度相對較寬，15min時限度為50%；45min時限度為70%。日本橙皮書顯示，頭孢呋辛酯在水中的溶解度約為0.72mg/mL，而0.5g的產品溶出度試驗供試品溶液終濃度已達到0.56mg/mL，未達到漏槽條件要求，中國藥典限度應適度放寬。在對照品溶液的制備上，實驗發現頭孢呋辛酯在乙醇中溶解較難，需長時間超聲才能完全溶解，但超聲時間過長會導致主藥的降解，因此需更換適宜的溶劑。

日本有學者指出，即使是含相同活性成分的藥物，其質量效果也有可能不同[22]，其原因可能是由含量引起的。在檢驗時發現，某些國內的仿制制劑，出廠時含量雖然在合格范圍內，但始終不能達到100%，應引起重視。

在檢驗標準操作的過程上，由于頭孢呋辛酯對光、熱敏感，測定有關物質時應注意避光，樣品需臨用新制。另外，由于某些自動取樣溶出儀器管路對主藥有一定的吸附，造成溶出量偏低。因此需排除管路的影響，以免造成誤判。