德拉沙星藥品說明書

卞星晨 編譯，張菁 審校

(1 復旦大學附屬華山醫院 抗生素研究所，上海 200040；2 上海師范大學生命與環境科學學院，上海 200234)

1 成分

德拉沙星注射劑和德拉沙星片劑由葡甲胺德拉沙星組成，是一種氟喹諾酮類抗菌藥物。葡甲胺德拉沙星化學名全稱為1-脫氧-1(甲基氨基)-D-葡萄糖醇，1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-7-(3- 羥基氮雜環丁烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(鹽)，其化學結構如下所示。葡甲胺鹽的分子量為635.97g/mol，而德拉沙星的游離酸的分子量為440.76g/mol。

2 適應證及用途

2.1 急性細菌性皮膚及皮膚結構感染

德拉沙星可用于以下敏感菌引起的成人急性細菌性皮膚及皮膚結構感染(ABSSSI)：革蘭陽性菌包括金黃色葡萄球菌(包括耐甲氧西林和甲氧西林敏感菌株)、溶血葡萄球菌、路鄧葡萄球菌、無乳鏈球菌、咽峽炎鏈球菌組(包括咽峽炎鏈球菌、中間鏈球菌、星座鏈球菌)，化膿性鏈球菌以及糞腸球菌，

革蘭陰性菌包括大腸埃希菌，陰溝腸桿菌，肺炎克雷伯菌，銅綠假單胞菌。

2.2 用途

為了減少細菌耐藥性的發展并保證德拉沙星和其他抗菌藥物的有效性，只有被證實或極有可能是由敏感菌引起的感染，才可用該藥治療。

3 用法用量

3.1 劑量和給藥方法

德拉沙星片劑應在使用下述藥物前2h或后6h服用：含鎂抗酸劑、鋁、金屬陽離子如鐵離子、含鋅或鐵的復合維生素制劑、去羥肌苷咀嚼片/分散片或兒科沖劑。德拉沙星片劑的服用可不考慮進食的影響。

如果患者錯過一個劑量時間點，則應在下一個劑量之前的8h內盡快服用。如果距下一個劑量時間點＜8h，則下一個點再服用。

對于德拉沙星注射劑，不可將含有多價陽離子(如鈣和鎂)的任何溶液與德拉沙星通過同一條靜脈通路同時給藥。

3.2 推薦劑量

治療成人ABSSSI，推薦的德拉沙星劑量如下：靜脈滴注300mg 德拉沙星注射劑，滴注時間60min，每隔12h一次，療程為5～14d；靜脈滴注300mg德拉沙星注射劑，滴注時間60min，每隔12h一次，然后根據醫生指示調整為口服450mg德拉沙星片劑，每隔12h一次，療程為5～14d；口服450mg德拉沙星片劑，每隔12h一次，療程為5～14d。

圖1 葡甲胺德拉沙星的化學結構

基于在腎損害患者中估計的腎小球濾過率(eGFR)，對腎功能損害患者進行劑量調整，見表1。嚴重腎損害患者需要調整劑量(eGFR 15～29mL/min/1.73m2)。嚴重腎衰竭患者靜脈滴注德拉沙星時，需密切監測血肌酐水平和eGFR。如果血清肌酐水平升高，考慮改用德拉沙星片劑。如果eGFR降至＜15mL/min/1.73m2，需停用。

3.3 靜脈滴注藥物的制備與給藥

德拉沙星必須進行重構，然后在無菌條件下進一步稀釋。每300mg小瓶使用10.5mL 5%葡萄糖注射液(D5W)或0.9%氯化鈉注射液，充分振搖，直至內容物完全溶解。重構的小瓶含有300mg/12mL(25mg/mL)德拉沙星，為澄清黃色至琥珀色的溶液。

以0.9%氯化鈉或D5W將重構溶液稀釋至總體積250mL，以達到1.2mg/mL的濃度。根據下表2從重構的小瓶中取出合適的體積，準備靜脈滴注所需的劑量。

無菌條件下將所需體積的德拉沙星重構溶液從小瓶轉移到靜脈滴注袋中以達到250mL體積的滴注溶液。丟棄未使用的重構溶液。

對于非口服制劑，只要溶液和容器允許，應在給藥前目檢顆粒物和脫色現象。

重構的小瓶可以儲存在2℃～8℃(36℉～46℉)或在室溫20℃～25℃(68℉～77℉))達24h。不要冷凍。

重構和稀釋后，靜脈滴注給藥，總輸液時間為60min。除D5W或0.9%氯化鈉注射液之外，重構德拉沙星與靜脈注射藥物，輔劑相容性尚未確定。除德拉沙星之外，如果常用的靜脈注射通路用于其他藥物輸注，則在每次德拉沙星輸液前后，應使用0.9%氯化鈉注射液或D5W將該管路沖洗干凈。

表1 腎損害患者德拉沙星劑量調整

表2 德拉沙星劑量準備

3.4 劑型和強度

德拉沙星注射劑：在單劑量小瓶中含有300mg德拉沙星(相當于433mg葡甲胺德拉沙星)的無菌凍干粉末，其必須在靜脈滴注之前重構并稀釋。凍干粉末是淺黃色至棕褐色的塊狀物，其可能表現出開裂和收縮以及質地和顏色的輕微變化。

德拉沙星片劑：米色至帶有斑點色的米色膠囊形片劑，一側嵌入RX3341，含有450mg德拉沙星(相當于649mg葡甲胺德拉沙星)。

4 禁忌

對德拉沙星或任何一種氟喹諾酮類藥或德拉沙星的任何成分有超敏反應的患者禁用。

5 注意事項

5.1 致殘和潛在的不可逆性

嚴重不良反應，包括肌腱炎和肌腱斷裂，外周神經病變和對中樞神經系統的影響。

氟喹諾酮類藥物與致殘和潛在的不可逆性嚴重不良反應有關，這些不良反應來自于不同體系統，卻可在同一患者身上發生。常見的不良反應包括肌腱炎、肌腱斷裂、關節痛、肌痛、外周神經病變和對中樞神經系統的影響(幻覺、焦慮、抑郁、失眠、嚴重頭痛和混亂)。這些反應可能在用氟喹諾酮類藥物數小時至數周內發生。任何年齡或沒有預先存在危險因素的患者曾發生過這些不良反應。

一旦出現任何嚴重不良反應的征兆或癥狀，立即停用德拉沙星。另外，在發生與氟喹諾酮類相關的這些嚴重不良反應的患者中，避免使用包括德拉沙星在內的氟喹諾酮類藥物。

5.2 腱炎和肌腱斷裂

所有年齡段患者，使用氟喹諾酮類藥物可能發生腱炎和肌腱斷裂風險增加。最常見的不良反應包括跟腱、肩部、手、二頭肌、拇指等肌腱。在使用氟喹諾酮后數小時，數天或數月內可能發生腱炎或肌腱斷裂，且可在雙側發生。

60歲以上者，或同時使用糖皮質激素，或接受腎臟，心臟和肺移植者發生氟喹諾酮相關性腱炎和肌腱斷裂的風險會增加。可能增加肌腱斷裂風險的其他因素還包括劇烈的體力活動，腎衰竭和既往有類風濕關節炎等肌腱損害者。無上述危險因素存在的患者使用氟喹諾酮類藥物也發生了腱炎和肌腱斷裂。

如果患者出現疼痛、水腫、炎癥或肌腱斷裂，立即停用德拉沙星。建議患者在肌腱疼痛，水腫或炎癥剛出現時，停止服用德拉沙星，建議患者休息，并及時聯系其醫護人員改用非喹諾酮類抗菌藥物。有腱障礙病史或曾發生過腱炎或腱斷裂的患者需避免使用德拉沙星。

5.3 外周神經病變

氟喹諾酮類藥物與外周神經病變的風險增加有關。在接受氟喹諾酮類藥物(包括德拉沙星)的患者中，已報道出現感覺神經或感覺運動神經軸突的多神經元病，病變可累及細小軸突和/或大型軸突，導致感覺錯亂、感覺遲鈍、觸物痛感和無力。可能在氟喹諾酮類藥物剛開始使用后癥狀立即出現，在有些患者身上不可逆轉。

如果患者出現神經元病的癥狀如疼痛、燒灼感、麻刺感、麻木和/或無力、或其他感覺錯亂如輕觸覺、痛覺、溫度覺、位置覺和振動覺異常時，應立即停用德拉沙星以免發展為不可逆性損傷。在發生過外周神經病變的患者中，避免使用氟喹諾酮類藥物，包括德拉沙星。

5.4 中樞神經系統影響

氟喹諾酮與中樞神經系統(CNS)反應的風險增加相關，包括驚厥和毒性精神病。喹諾酮類藥物也可能導致顱內壓升高和中樞神經系統刺激癥狀，從而引起震顫、躁動、失眠、焦慮、惡夢、意識模糊、幻覺、妄想、抑郁、以及自殺念頭或行為。上述不良反應可能在第一次用藥后發生。如果使用德拉沙星的患者出現這些反應，應立即停藥，并采取適當措施。與所有氟喹諾酮類似，如已知或懷疑患者患有容易發生癲癇或癲癇發作閾值降低(如嚴重腦動脈硬化，癲癇)的CNS疾病或存在其他危險因素而容易發生癲癇或癲癇發作閾值降低的患者應慎用德拉沙星。

5.5 重癥肌無力惡化

氟喹諾酮類藥物具有神經肌肉阻滯作用，可能使重癥肌無力患者的肌無力惡化。上市后嚴重不良事件，包括死亡和需要通氣支持，和重癥肌無力患者使用氟喹諾酮類藥物有關。避免已知重癥肌無力史的患者使用德拉沙星。

5.6 超敏反應

使用氟喹諾酮類抗菌藥物進行治療的患者偶爾會發生嚴重的、有時甚至是致命性的超敏(過敏)反應，這些反應多發生在第一次用藥后。一些反應可能伴有心血管虛脫、意識喪失、麻刺感、咽部或面部水腫、呼吸困難、蕁麻疹和瘙癢。在接受德拉沙星治療的患者中超敏反應已有報道。這些反應可能在第一次用藥或之后出現。首次出現皮疹或任何其他超敏反應癥狀，應立即停用德拉沙星。

5.7 艱難梭菌相關性腹瀉

據報道，幾乎所有抗菌藥物(包括德拉沙星)均會引起艱難梭菌相關性腹瀉(CDAD)，嚴重程度從輕度腹瀉到致命性腸炎。用抗菌藥治療可改變結腸的正常菌群，使艱難梭菌大量繁殖。

艱難梭菌產生毒素A和B，進而促進CDAD的發生。由于感染病例的抗菌治療難以起效并且可能需要結腸切除術治療，產超毒素的艱難梭菌可以增加該病的發病率和死亡率。對于使用抗生素后出現腹瀉的所有患者都必須考慮CDAD。據報道，CDAD出現在使用抗菌藥物2個月后，因此有必要仔細詢問病史。

如果懷疑或已經確診CDAD，則需要停止不直接針對艱難梭菌的抗菌治療。按照臨床需要進行合適的液體和電解質管理，補充蛋白，給予抗艱難梭菌治療及進行手術評價治療。

5.8 耐藥菌的產生

在尚未確診或高度懷疑細菌感染以及不符合預防適應證的情況下開德拉沙星處方并不會為患者帶來益處，還可增加產生耐藥菌的風險。

6 臨床試驗經驗

由于臨床試驗在不同的條件下進行，在臨床試驗中觀察到的德拉沙星的不良反應率不能直接和其他藥物在臨床試驗中的不良反應發生率相比較，且未必反映在實際應用中的不良反應發生率。

德拉沙星為多中心、多國、隨機、雙盲、雙模擬、非劣效試驗(試驗1和試驗2)，在ABSSSI成人中進行。臨床試驗1中，患者每12h靜脈滴注300mg德拉沙星，臨床試驗2中，患者每12h靜脈滴注300mg德拉沙星，共6次，然后改為每12h服用450mg德拉沙星片劑，療程為5～14d，評估用德拉沙星的741例患者和用對照抗菌藥的751例患者的不良反應。德拉沙星治療患者年齡中位數為49歲，范圍在18～94歲之間；15%患者≥65歲。用德拉沙星治療的患者主要為男性(62%)和白種人(86%)。德拉沙星治療人群包括44%的肥胖患者(BMI≥30kg/m2)，11%患有糖尿病，16%患者基線水平為腎功能不全(肌酐清除率＜90mL/min)。

在3/741(0.4%)例接受德拉沙星治療的患者和6/751(0.8%)例接受對照藥治療的患者中發生嚴重不良反應。

在接受德拉沙星治療患者中，7/741(0.9%)名因不良反應停藥，對照藥治療患者中，21/751(2.8%)名因不良反應停藥。導致德拉沙星臨床試驗中斷的最常見的不良反應包括蕁麻疹(2/741; 0.3%)和超敏反應(2/741; 0.3%); 而最常見的對照藥停藥的不良反應包括蕁麻疹(5/751; 0.7%)、皮疹(4/751; 0.5%)、超敏反應和滴注部位外滲(2/751; 0.3%)。

接受德拉沙星治療的患者最常見的不良反應為惡心(8%)、腹瀉(8%)、頭痛(3%)、轉氨酶升高(3%)和嘔吐(2%)。表3列出了在成人Ⅲ期臨床試驗中，接受德拉沙星治療的患者不良反應發生率≥2%的情況。

德拉沙星Ⅲ期臨床試驗中不良反應發生率≤2%的情況：心臟器官疾病如竇性心動過速、心悸、心動過緩；耳及迷路類疾病如耳鳴、眩暈、眼器官疾病如視物模糊；全身疾病和給藥部位情況包括有輸液部位外滲、輸液部位瘀傷、不適、水腫、紅斑、刺激、疼痛、靜脈炎、腫脹或血栓形成；胃腸系統疾病如腹痛、消化不良；免疫系統疾病如超敏反應、感染如艱難梭菌感染、真菌感染、口腔念珠菌病、外陰陰道念珠菌病；實驗室檢查發生血液堿性磷酸酶增加、血肌酐升高、血肌酸磷酸激酶升高；代謝及營養類疾病如高血糖、低血糖；肌肉骨骼及結締組織疾病如肌痛；神經系統疾病如頭暈、感覺遲鈍、感覺異常、味覺障礙、先兆暈厥；暈厥精神病類如焦慮、失眠、異夢；腎臟及泌尿系統疾病如腎損害、腎衰竭；皮膚及皮膚軟組織疾病如瘙癢、蕁麻疹、皮炎、皮疹；血管疾病如潮紅、低血壓、高血壓、靜脈炎。

7 藥物相互作用

7.1 螯合劑：抗酸劑，硫糖鋁，金屬陽離子，復合維生素制劑

氟喹諾酮與堿土金屬和過渡金屬陽離子形成螯合物。同時使用德拉沙星片劑和抗酸劑如鋁或鎂，硫糖鋁，金屬陽離子如鐵離子或含有鐵或鋅的復合維生素或含有二價和三價陽離子的制劑(如去羥肌苷分散片)或兒科沖劑，可能干擾德拉沙星的吸收，導致全身藥物濃度顯著低于所期望的濃度。因此，德拉沙星應在服用這些藥物2h前或6h后服用。

表3 德拉沙星ABSSSI Ⅲ期臨床試驗中不良反應發生率≥2%的情況

尚無關于靜脈滴注德拉沙星與口服抗酸劑，硫糖鋁，復合維生素制劑，去羥肌苷或金屬陽離子之間相互作用的數據。但是，德拉沙星不應與任何含有多價陽離子(例如鎂)的溶液通過相同的靜脈通路給藥。

7.2 藥物代謝酶

臨床相關濃度的德拉沙星在體外人肝微粒體中不抑制細胞色素P450亞型CYP1A2，CYP2A6，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1和CYP3A4 / 5。在高于臨床相關暴露量的德拉沙星濃度(500μmol/L)下，CYP2E1的活性增加。

在人肝細胞中，德拉沙星沒有顯示體外誘導CYP1A2,2B6,2C19或2C8的潛力，但是濃度為100μmol/L及臨床相關濃度下時是CYP2C9和CYP3A4的溫和誘導劑。每12h給予健康男性和女性受試者(n =22)450mg德拉沙星，持續5d，在第1d～第6d單次口服5mg咪達唑侖(對CYP3A敏感底物)，與單獨使用咪達唑侖相比，不影響咪達唑侖或1-羥基咪達唑侖的Cmax和AUC值。

7.3 轉運

在臨床相關濃度下，德拉沙星體外不抑制以下肝和腎轉運蛋白：MDR1、BCRP、OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3、BSEP，、OCT1和OCT2。德拉沙星不是OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、OATP1B1或OATP的底物。德拉沙星在體外是P-gp和BCRP的底物。德拉沙星和P-gp和/或BCRP抑制劑共同給藥的臨床相關性尚未知。

7.4 與其他抗菌藥物的相互作用

德拉沙星和氨曲南、頭孢他啶、黏菌素、達托霉素、利奈唑胺、美羅培南、替加環素、甲氧芐啶/磺胺甲噁唑和萬古霉素的聯合用藥既無協同作用也無拮抗作用。

8 特殊人群的使用

8.1 孕婦

8.1.1 風險概要

妊娠婦女使用德拉沙星數據有限，不足以證明藥物相關的出生缺陷和流產風險。在大鼠器官形成期給其口服德拉沙星(以N-甲基葡糖胺鹽形式)，在基于AUC估計的7倍臨床暴露量下未觀察到胎兒畸形或死亡。在大鼠懷孕晚期和哺乳期靜脈注射德拉沙星，在接近臨床靜脈注射(IV)暴露量之下，對后代沒有不利影響。

主要出生缺陷和指定人群流產的背景風險仍未知。在美國臨床確證懷孕人群中，主要出生缺陷和流產的估計背景風險分別為2%～4%和15%～20%。

8.1.2 數據

胚胎-胎兒研究中，在主要器官形成期間給懷孕大鼠口服德拉沙星，最高劑量下(每日1600mg/kg)會導致母體毒性和胎兒體重下降，所有劑量下的胎兒骨化均延遲。在測試的最高劑量下(約為基于AUC估計的人血漿暴露量的7倍)，未報告有畸形。對于骨化延遲，最低劑量每日200mg/kg(約為基于AUC估計的人血漿暴露量的2.5倍)對胎兒仍然有毒。兔子是對抗菌藥物母體毒性非常敏感的物種，在兔子當中，沒有發現胚胎發育毒性，直到達到最高劑量(每日1.6mg/kg，或約為基于AUC估計的人血漿暴露量的0.01倍)，才出現母體毒性。在靜脈注射給藥的德拉沙星的大鼠產前研究中，測試的最高劑量組(每日120mg/kg)比對照組動物體重稍輕且妊娠時間稍長。在該劑量下的暴露量是基于AUC估計的大約人血漿暴露量的5倍，這是在懷孕早期一個獨立短期研究中發現的。該劑量下對幼仔的影響包括哺乳期死亡率增加，身材矮小和體重下降，但沒有學習和記憶，感覺功能，自主運動，發育標志或生殖能力的變化。該研究中幼犬發育的無不良反應水平(NOAEL)為每日60mg/kg(對于60kg患者，靜脈滴注約580mg/d，或低于臨床靜脈滴注劑量)。

8.2 哺乳期婦女

8.2.1 風險概要

沒有數據表明人母乳中存在德拉沙星，對母乳喂養的嬰兒產生影響。德拉沙星會在大鼠母乳中排泄。只有當對哺乳期婦女潛在益處大于潛在危險時才能將德拉沙星用于哺乳期婦女。

8.2.2 數據

在出生后第11d，給哺乳期大鼠單次口服20mg/kg(60kg患者約194mg)14C標記的德拉沙星后，乳汁具有放射性。在給藥后4h和8h，按照24h計算，平均的乳汁/血漿放射性濃度比分別為8.5和4.0。乳液和血漿中放射性消除率相似。觀察到哺乳后大鼠幼鼠吸收放射性藥物。

8.3 兒科用藥

不推薦18歲以下的患者使用。18歲以下兒科患者使用的安全性和有效性尚未確定。尚未在兒科進行用藥研究，基于風險獲益考慮，不支持在ABSSSI兒科人群中使用德拉沙星。氟喹諾酮類藥物會導致幼年動物的關節病變。

8.4 老年用藥

Ⅲ期ABSSSI試驗中，754例接受德拉沙星治療的成人患者中，111例(15%)年齡≥65歲。德拉沙星組(ITT人群)年齡65歲以上和以下患者中，48～72h的臨床有效率分別為75.7%和82.3%。對照組這一比例分別71.3%和82.1%。

考察安全性的群體中，741例接受德拉沙星治療的成年患者中，110例(16.4%)年齡≥65歲的患者和146例(23.1%)年齡＜65歲的患者至少出現一種藥物不良反應。

當用氟喹諾酮類藥物治療時，老年患者發生嚴重肌腱障礙(包括肌腱斷裂)的風險增加。在接受糖皮質激素聯合治療的患者中，風險進一步增加。肌腱炎或肌腱斷裂可能涉及到跟腱、手、肩或其他肌腱部位，并且可能發生在治療完成期間或之后。氟喹諾酮治療后數月發生的病例也有報道。對使用糖皮質激素聯合治療的老年患者，應謹慎使用德拉沙星。應告知患者這種潛在的不良反應，并建議停用德拉沙星，如果發生腱炎或腱斷裂癥狀，聯系他們的醫護人員。

在老年人(≥65歲)中，德拉沙星的平均Cmax和AUC∞與年輕人相比高出約35%，臨床上認為無意義。

8.5 肝功能損害

對于肝損傷患者，德拉沙星無需劑量調整。

8.6 腎功能損害

輕度(eGFR 60～89mL/min/1.73m2)或中度(eGFR 30～59mL/min/1.73m2)腎損害患者無需劑量調整。重度腎損害患者(eGFR 15～29mL/min/1.73m2)德拉沙星靜脈滴注劑量應調整為每12h, 200mg；重度腎損害患者口服德拉沙星劑量(eGFR 15～29mL/min/1.73m2)為每12h, 450mg。腎病晚期(ESRD)患者不推薦使用德拉沙星(eGFR ＜15mL/min/1.73m2)。

在重度腎損害或ESRD(eGFR ＜15mL/min/1.73m2)患者中，磺基丁醚-β-環糊精(SBECD)會在靜脈導管中積累。在接受靜脈滴注德拉沙星的重度腎損害患者中應密切監測血肌酐水平。如果出現血清肌酐水平升高，應考慮改口服德拉沙星。如果eGFR降至＜15mL/min/1.73m2，應停用德拉沙星。

9 超劑量

超劑量使用德拉沙星需要觀察和支持措施。靜脈給予德拉沙星后，血液透析除去了約19%的德拉沙星和56%的SBECD(磺基丁醚-β-環糊精)。

10 藥理毒理

10.1 藥理作用

德拉沙星屬于氟喹諾酮類抗菌藥物，帶負電。德拉沙星的抗菌活性是抑制細菌DNA復制、轉錄、修復和重組所需的細菌拓撲異構酶IV和DNA促旋酶(拓撲異構酶II)。德拉沙星對革蘭陽性和革蘭陰性細菌的體外抗菌活性具有濃度依賴性。

由于細菌酶拓撲異構酶IV和DNA促旋酶喹諾酮抗藥性確定區(QRDR)的突變，或外排泵的改變，可能會對氟喹諾酮類藥物(包括德拉沙星)產生耐藥性。

氟喹諾酮類藥物，包括德拉沙星，具有與其他類別的抗菌藥物(例如氨基糖苷類、大環內酯類、β-內酰胺類、糖肽類、四環素類和噁唑烷酮類)不同的化學結構和作用機制。

在革蘭陽性菌和革蘭陰性菌的QRDRs中，在體外通過多步突變產生對德拉沙星的耐藥性。德拉沙星耐藥突變株在體外突變頻率＜10-9。

雖然已經觀察到德拉沙星和其他氟喹諾酮類藥物之間的交叉耐藥性，但是對其他氟喹諾酮類藥物有耐藥性的一些分離菌株仍然對德拉沙星敏感。

10.2 非臨床毒理學

10.2.1 致癌作用，致突變作用，繁殖功能損害

德拉沙星尚未進行長期致癌性研究。德拉沙星在細菌反向突變(Ames)試驗中無誘變作用，并且在基于AUC估算的≥15倍人血漿暴露量的劑量下，在小鼠骨髓微核試驗中不致突變。在使用分離的人淋巴細胞的體外致突變試驗中，短時間培養(約3h)呈陰性，在高細胞毒性濃度(＞1.0mmol/L)下長時間孵育(約19h)呈陽性。

在最高靜脈給藥劑量(每日120mg/kg)下，德拉沙星不影響雄性和雌性大鼠的繁殖能力; 雌性大鼠在交配前2周和妊娠第7d給藥，雄性大鼠在交配前28d開始給藥，共持續58～59d。大鼠靜脈毒理學研究中，以每日120mg/kg給藥，估算雄性大鼠和雌性大鼠(非妊娠和懷孕)的AUC約為人血漿暴露量的5倍，其中之一是使用不同溶劑為期2周的研究，另一項是在未懷孕和懷孕(妊娠13d)大鼠中使用相同媒介的為期8d的生育力研究。

10.2.2 動物毒理學和/或藥效學

氟喹諾酮類抗生素與骨骼未成熟動物的關節軟骨和關節病變退變相關。在犬的德拉沙星片劑毒理學研究中，三種高劑量(每日480mg/kg)之一，其股骨頭具有淺表關節軟骨的局灶性退化和關節軟骨的小裂縫。未檢查其他關節。

10.2.3 心臟電生理學

在隨機、陽性和安慰劑對照的全面QT/QTc研究中，51名健康受試者接受靜脈滴注德拉沙星300mg 或900mg ，口服莫西沙星400mg或安慰劑。德拉沙星 300mg或德拉沙星900mg(靜脈滴注治療劑量的三倍)均未對心臟復極化產生任何臨床相關的不良影響。

10.2.4 潛在光敏性

在52名健康受試者(最初為每名試驗組13名受試者)中進行了對紫外線(UVA和UVB)和可見光的光敏作用研究。德拉沙星以200mg/d和400mg/d(分別為批準的推薦每日口服劑量的0.22和0.44倍)服用7d，并且安慰劑在所測試的任何波長(295nm～430nm)下均不顯示光毒性潛力，包括日光模擬。活性對照藥(洛美沙星)在UVA 335nm和365nm以及日光模擬波長下表現出中等程度的光毒性。

11 藥代動力學

德拉沙星單次和多次(每12h)口服(450mg)和靜脈(300mg)后的藥代動力學參數參見表4。口服和靜脈給藥后累積率分別約10%和36%。約3d后達到穩態。

11.1 吸收

德拉沙星單次口服450mg片劑后的絕對生物利用度為58.8%。單次口服450mg(片劑)劑量后，德拉沙星的AUC與單次300mg靜脈給藥后的AUC相當。在禁食條件下口服給藥后約1h內德拉沙星的濃度達到最大值Cmax。食物(kcal：917，脂肪：58.5%，蛋白質：15.4%，碳水化合物：26.2%)不影響德拉沙星的生物利用度。

11.2 分布

德拉沙星的穩態分布容積為30～48L，接近全身體液。德拉沙星的血漿蛋白結合約為84%; 主要與白蛋白結合。德拉沙星的血漿蛋白結合基本不受腎損害的影響。

11.3 消除

在質量平衡研究中，單次靜脈給藥后，德拉沙星的平均半衰期為3.7h(SD 0.7h)。德拉沙星的平均半衰期值在多次口服給藥后范圍為4.2～8.5h。單次300mg靜脈給藥后，德拉沙星的平均清除率(CL)為16.3L/h(SD 3.7L/h)，并且德拉沙星的腎清除率(CLr)占總清除的35%～45%。

表4 德拉沙星單次和多次口服和靜脈給藥后藥代動力學參數平均值(SD)

11.4 代謝

葡萄糖醛酸化是德拉沙星氧化代謝的主要代謝途徑，約為給藥量的1%。這種葡萄糖醛酸化主要由UGT1A1，UGT1A3和UGT2B15介導。原型藥物是血漿中的主要成分。體內中沒有明顯的循環代謝物。

11.5 排泄

單次靜脈注射14C標記的德拉沙星后，65%的放射性以原型德拉沙星和葡萄糖醛酸苷代謝物從尿中排泄，28%以原型藥物從糞便排泄。在單次口服14C標記的德拉沙星之后，50%的放射性以原型德拉沙星和葡萄糖醛酸苷代謝物從尿液中排泄，48%以原型藥物從糞便排泄。

11.6 特殊人群

群體藥代動力學分析結果顯示德拉沙星的藥代動力學基本不受年齡、性別、種族、體重、體重指數和疾病狀態(ABSSSI)影響。

11.7 肝損傷

與健康受試者相比，輕度、中度或重度肝損傷(Child-Pugh A，B和C)患者，給予單次靜脈注射300mg德拉沙星，德拉沙星Cmax和AUC無顯著改變。

11.8 腎損害

對于輕度(eGFR=51～80mL/min/1.73m2)，中度(eGFR=31～50mL/min/1.73m2)，重度(eGFR=29mL/min/1.73m2)腎損害患者和晚期腎病患者，血液透析前后1h內單次靜脈(300mg)給予德拉沙星，德拉沙星的平均總暴露量(AUCt)分別為健康受試者的1.3、1.6、1.8、2.1和2.6倍。德拉沙星的平均透析液清除率(CLd)為4.21L/h(SD 1.56L/h)。經過約4h的血液透析后，透析液中回收的德拉沙星的平均約為19%。

輕度(eGFR=51～80mL/min/1.73m2)、中度(eGFR=31～50mL/min/1.73m2)或重度(eGFR=15～29mL/min/1.73m2)腎損害患者單次口服400mg德拉沙星后，中度和重度腎損害者德拉沙星的平均總暴露量(AUCt)比健康受試者高約1.5倍，而輕度腎損害患者與健康受試者相當。

在中度(eGFR=31～50mL/min/1.73m2)或重度(eGFR=15-29mL/min/1.73m2)腎損害或血液透析的晚期腎病(ESRD)患者中，發生靜脈血管磺基丁醚-β-環糊精(SBECD)的積聚。中度及重度腎損害患者及血液透析1h前后ESRD患者中，平均系統暴露量(AUC)分別為健康受試者的2倍、5倍、7.5倍和27倍。在進行血液透析的ESRD受試者中，SBECD以4.74L/h的清除率清除。在ESRD患者靜脈滴注德拉沙星1h后進行血液透析，4h后透析液中SBECD平均回收率約為56.1%。

11.9 老年人

老年受試者(≥65歲)單次口服250mg德拉沙星(約為推薦口服劑量的0.6倍)后，德拉沙星Cmax和AUC∞的平均值比成人受試者(18～40歲)高35%，認為不具有臨床意義。ABSSSI患者的群體藥代動力學分析顯示年齡對德拉沙星藥代動力學沒有顯著影響。

11.10 性別

單次口服250mg德拉沙星(約為批準推薦口服劑量的0.6倍)后，男性受試者德拉沙星Cmax和AUC∞平均值與女性受試者相當。群體藥代動力學分析結果顯示，女性的AUC比男性低24%。考慮不具有臨床意義。

12 微生物學

12.1 抗菌活性

已經證明德拉沙星對體外和臨床感染中的以下多數微生物的分離株具有活性。革蘭陽性菌包括金黃色葡萄球菌(包括耐甲氧西林和甲氧西林敏感菌株)、溶血葡萄球菌、路鄧葡萄球菌、化膿性鏈球菌、無乳鏈球菌、咽峽炎鏈球菌組(包括咽峽炎鏈球菌、中間鏈球菌、星座鏈球菌)、糞腸球菌；革蘭陰性菌包括大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌、銅綠假單胞菌。

以下體外數據可獲得，但其臨床意義尚不清楚。至少90%下列細菌的體外最低抑菌濃度小于或等于德拉沙星對類似種屬的敏感性折點。然而，尚未通過足夠的和控制良好的臨床試驗證明德拉沙星對臨床感染的療效。革蘭陽性菌包括無乳鏈球菌，革蘭陰性菌包括產氣腸桿菌、副流感嗜血桿菌、產酸克雷伯菌、奇異變形桿菌。

12.2 敏感性測試方法

臨床微生物實驗室應提供累積報告，介紹當地醫院和臨床實踐中使用的抗菌藥物的體外敏感性試驗結果，作為描述醫院和社區獲得性病原體敏感性特征的定期報告。這些報告應有助于選擇合適的抗菌藥物進行治療。

12.2.1 稀釋法

使用定量方法確定MIC。根據這些MIC值可估計細菌對微生物的敏感性。應使用標準化測試方法(肉湯和/或瓊脂)。根據表5中提供的標準進行解釋。

12.2.2 擴散法

測量區域直徑的定量方法也可用于估計細菌對微生物的敏感性。區域大小應使用標準化測試方法確定，使用含有有5μg德拉沙星的紙片。紙片擴散法的折點參見表5。

報告敏感(S)意味著如果抗微生物藥物達到通常在感染部位可達到的濃度，抗菌藥物很可能抑制病原體的生長。如報告中介紹，且臨床上無可用的其他細菌敏感藥物，則應重復測試。該類別意味著在某些人體部位可用高劑量藥物治療。該類別還提供了一個緩沖區，可以防止小的不可控技術因素造成重大差異。報告耐藥(R)表明，如果抗菌藥物達到通常在感染部位可達到的濃度，抗菌藥物不可能抑制病原體的生長， 應選擇其他療法。

標準化敏感性測試程序要求監測和確保測定中使用的試劑的準確性和精密性，以及檢測人員的技術。德拉沙星粉末標準品應顯示表5所示MIC值。對于5μg德拉沙星紙片擴散法，應符合表6中的標準。

13 臨床研究

表5 德拉沙星敏感性測試標準

表6 德拉沙星可接受質控范圍

13.1 急性細菌性皮膚和皮膚結構感染

在2項多中心，跨國，雙盲雙模擬，非劣效試驗中(表7，表8，表9)，對1510名急性細菌性皮膚和皮膚結構感染成年人(ABSSSI)進行隨機分組。試驗1比較每12h靜脈滴注300mg德拉沙星和對照藥的差異。在試驗2中，患者每12h靜脈滴注300mg德拉沙星，共6次，然后改為每12h口服450mg德拉沙星。在此兩項研究中，對照藥物是按實際體重計的15mg/kg的萬古霉素與氨曲南聯合靜脈滴注。如果在基線培養物中沒有鑒定到革蘭陰性病原體，則停用氨曲南治療。

在試驗1中，隨機分配331例ABSSSI患者使用德拉沙星，329例患者使用萬古霉素加氨曲南。本試驗中患者感染包括蜂窩組織炎(39%)、傷口感染(35%)、主要皮膚膿腫(25%)和燒傷感染(1%)。通過數字測面積法測量的感染病灶的平均總體表面積為307cm2。患者平均年齡46歲(18～94歲)。主要為男性(63%)和白人(91%)；32%患者BMI≥30kg/m2。試驗1的患者人群包括伴有合并癥的患者，如高血壓(21%)，糖尿病(9%)和腎損害(16%；嚴重腎損害或ESRD占0.2%)。55%的患者報告了目前或近期藥物濫用，包括靜注藥物。2%的患者在基線時證實有菌血癥。

在試驗2中，隨機分配423名患者使用德拉沙星，427名患者使用萬古霉素加氨曲南。本試驗患者感染包括：蜂窩組織炎(48%)、傷口感染(26%)、主要皮膚膿腫(25%)和燒傷感染(1%)。通過數字測面積法測量的感染病灶的平均總表面積為353cm2。患者平均年齡51歲(18～93歲)。主要為男性(63%)和白人(83%)；50%患者的BMI≥30kg/m2。試驗2的患者人群包括伴有合并癥的患者，如高血壓(31%)、糖尿病(13%)和腎損害(16%；嚴重腎損害或ESRD占0.2%)。30%的患者報告了目前或近期藥物濫用，包括靜注藥物。2%的患者在基線時證實有菌血癥。

表7 試驗1，2中ABSSSI的ITT人群在48～72h的臨床療效*

表8 臨床試驗1、2中ABSSSI的ITT患者人群和CE人群在隨訪期時研究者評估的成功率

表9 基線病原體(試驗1、2中出現；MITT*群體)

在上述兩項試驗中，將客觀臨床療效定義為治療開始后48～72h紅斑前緣病灶大小降低≥20%。表7總結了這兩項試驗中的客觀臨床有效率。

兩項試驗(表8)均在對ITT和CE人群隨訪(第14±1d)時進行了一項研究者評估。“治愈以及改善”均計為成功，即患者全部或大部分體征和癥狀消除，無需再使用抗菌藥。ITT和CE人群治愈成功率如表8所示。

6名使用德拉沙星的ABSSSI患者有金黃色葡萄球菌所致的菌血癥(表9)。其中5例(83.3%)為48～72h臨床有效者，5/6(83.3%)在第14±1d認為是ABSSSI臨床成功治愈。2名使用德拉沙星的患者具有革蘭陰性菌所致菌血癥(肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌)，2例均為成功治愈者。末次隨訪治療組(LFU，第21～28d)的臨床成功率也是相似的。表9列出了微生物ITT(MITT)患者群體來源于原發感染部位或血液培養的病原體。