霉酚酸酯聯合環磷酰胺治療狼瘡性腎炎的療效

魏艷林， 夏楠楠，張偉峰，黃家樹，任智娟，朱麗娟，張振山，楊磊

（鄭州大學附屬鄭州中心醫院風濕免疫科，河南鄭州450007）

系統性紅斑狼瘡是一種自身免疫性疾病，可造成B淋巴細胞功能紊亂并累及腎臟、神經系統、血液系統等，其中以腎臟最為常見，且隨病情進展，可出現補體系統介導的體液免疫失衡，從而誘發狼瘡性腎炎[1]。狼瘡性腎炎是系統性紅斑狼瘡患者致死的主要因素，治療效果直接影響患者預后。既往研究表明，糖皮質激素配合環磷酰胺為代表的細胞毒性藥物是傳統標準的治療方案，但該方案存在明顯局限性，如骨髓抑制、肝毒性、免疫紊亂、繼發性感染等毒副作用[2]。目前，聯合使用免疫抑制劑藥物開展多靶點免疫抑制治療成為熱點，其中霉酚酸酯是一種獨特的免疫抑制劑，具有較高的安全性。我院初步嘗試霉酚酸酯聯合環磷酰胺治療狼瘡性腎炎，分析其可行性及安全性。現報告如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2016年3月—2017年5月收治的84例狼瘡性腎炎患者，納入標準[3]：①均符合狼瘡性腎炎診斷標準，且參照2003年國際腎臟病學會病理分型標準確診為狼瘡性腎炎Ⅲ、Ⅳ及Ⅴ型；②系統性紅斑狼瘡疾病活動指數（SLEDAI）＞12分；③患者及家屬均自愿參加并簽署知情同意書。排除標準：①治療期間接受其他治療方案或免疫抑制劑治療者；②伴有嚴重神經系統或惡性腫瘤疾病者；③入組前兩周接受過腎臟透析治療、血漿置換者。按治療方案的不同分為對照組和觀察組，各42例。觀察組男23例，女19例；年齡19～48歲，平均年齡（32.19±6.37）歲；病程11～38個月，平均病程（23.05±6.24）d。對照組男25例，女17例；年齡18～50歲，平均年齡（32.54±6.50）歲；病程13～41個月，平均病程（23.34±6.39）d。兩組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具可比性。

1.2 方法

兩組均給予潑尼松治療，1 mg/kg，qd，連續用藥30 d后每2周將劑量減少5 mg，誘導6個月至10 mg/d，維持治療6個月。在激素治療開始后，對照組給予注射用環磷酰胺（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字：H32020857）靜脈沖擊治療，劑量為1 g/次，1次/月，持續6個月。觀察組在對照組基礎上加用霉酚酸酯（上海羅氏制藥有限公司，國藥準字：H20031240）治療，劑量為0.5 g，bid，po，持續服用6個月。

1.3 觀察指標

①比較兩組治療前后SLEDAI評分以及24 h尿蛋白定量、血清白蛋白（ALB）含量；②比較兩組治療前后T淋巴細胞亞群CD3＋、CD4＋、CD8＋等免疫功能指標水平；③比較兩組臨床療效；④比較兩組治療期間不良反應發生情況。

1.4 療效評估

根據相關文獻[4]中療效標準作為評估標準，包括①完全緩解：經治療后相關臨床癥狀完全消失，ALB含量＞35 g/L，24 h尿蛋白定量＜0.4 g；②部分緩解：ALB≥30 g/L，24 h尿蛋白定量較治療前下降≥50%，且＜2.5 g/24 h；③無效：ALB＜30 g/L，24 h尿蛋白定量較治療前下降＜50%。

總緩解率=（完全緩解+部分緩解）/總例數×100%。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 兩組實驗室檢查指標及SLEDAI評分比較

兩組治療前24 h尿蛋白定量、ALB、SLEDAI評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組SLEDAI評分、24 h尿蛋白定量均低于治療前，ALB高于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后觀察組SLEDAI評分、24 h尿蛋白定量顯著低于對照組，ALB顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組免疫功能比較

治療前，兩組CD3＋、CD4＋、CD8＋比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組CD3＋、CD8＋均低于治療前，CD4＋高于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后觀察組CD3＋、CD8＋顯著低于對照組，CD4＋顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組臨床療效比較

觀察組總緩解率為95.24%，顯著高于對照組的73.81%，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

2.4 兩組不良反應比較

兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表1 兩組實驗室檢查指標及SLEDAI評分比較

表2 兩組免疫功能比較

表3 兩組臨床療效比較

表4 兩組不良反應比較

3 討論

狼瘡性腎炎是系統性紅斑狼瘡這一自身免疫性炎癥性結締組織病的并發癥之一，具有反復發作、病情易進展等特點，臨床上常通過激素沖擊、免疫抑制等方式最大限度地延緩病情進展，保護患者腎功能的同時避免復發，提高遠期存活率。研究發現，采用小劑量糖皮質激素治療病情相對較輕的狼瘡性腎炎Ⅰ型、Ⅱ型患者的效果較好[5]，這主要與糖皮質激素可作用于局部炎癥部位，抑制白三烯和花生四烯酸的合成，制約白介素、腫瘤壞死因子等炎性因子的產生，降低炎癥細胞釋放炎癥介質，負向調節機體補體系統的激活有關。分型較高的狼瘡性腎炎涉及到T、B細胞在內的多個環節免疫異常，故在予以糖皮質激素治療的同時，應及時給予免疫抑制劑。

近年來，臨床主要采用糖皮質激素配合環磷酰胺為代表的細胞毒性藥物治療狼瘡性腎炎，該治療方案可抑制特異性抗原刺激淋巴細胞的母細胞轉化和補體活性，起到控制狼瘡活動，阻止腎臟病變進展的作用。但長期大劑量使用環磷酰胺易導致細胞毒性，誘發性腺抑制等不良反應，且一旦停藥極易復發，嚴重影響患者的生活質量。目前，使用多種免疫抑制劑針對多個靶點的聯合療法已成為治療狼瘡性腎炎的新趨勢，多項研究表明，該方案能夠減少單一藥物引起的毒副反應，亦可發揮藥物協同作用，起到抗炎、抗淋巴細胞增殖等多靶點免疫抑制效應[6-7]。霉酚酸酯為選擇性抑制嘌呤合成的藥物，可通過抑制嘌呤代謝途徑中的次黃嘌呤單核苷酸脫氧酶，實現阻礙細胞增殖的作用，亦能夠抑制細胞黏附分子的合成，限制淋巴細胞、內皮細胞間的黏附，起到抗炎、抗纖維化效果。此外，該藥物還可負向調控機體自身抗體的產生，減少腎小球內皮下免疫復合物的沉積及細胞浸潤，并通過抑制內皮細胞增殖，抑制腎小球增生性病變和血管損傷，從而避免病情進一步加重。本研究結果顯示，觀察組總緩解率及ALB水平均明顯高于對照組，SLEDAI評分、24 h尿蛋白定量均明顯低于對照組，說明霉酚酸酯聯合環磷酰胺多靶點療法可產生協同效應，共同對疾病轉歸產生積極作用。有文獻指出，細胞免疫在免疫應答中扮演了重要角色，而T淋巴細胞亞群的變化基本可反映細胞免疫狀況[8]。本研究中，治療后觀察組CD3＋、CD8＋明顯低于對照組，CD4＋明顯高于對照組，提示聯合治療能夠明顯增加患者自身免疫能力。此外，本研究對治療期間用藥安全性觀察發現，兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義，且均未出現嚴重不良反應，提示該治療方案并未增加不良反應，安全可靠。

綜上所述，霉酚酸酯聯合環磷酰胺治療狼瘡性腎炎療效顯著，可有效改善患者病情及免疫狀態，且安全性較高。但本研究由于時間、樣本數有限，有關該方案治療狼瘡性腎炎的有效性仍需循證醫學加以證實。