腦小血管病步態障礙的影像特征與危險因素研究

柴湘婷，王祥翔，張瑞霞，馬玲麗，肖星，王雁，譚蘭

腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）的主要影像特征包括腦白質高信號（white matter hyperintensities，WMHs）、腔隙性腦梗死（lacunar infarction，LI）、腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）、腦萎縮（brain atrophy，BA）和血管周圍間隙（perivascular space，PVS）等[1]。CSVD可破壞脊髓運動系統和大腦皮層、基底節纖維聯系的完整性，同時導致視空間和執行功能障礙、抑郁等多種認知功能或情感障礙，所以與步態障礙相關，患者跌倒風險較正常老齡人群增加[2]。研究證實，CSVD的各種病變在不同程度上參與了步態障礙的發病，然而在腦動脈粥樣硬化的背景下，CSVD何種影像特征與步態障礙獨立相關，目前缺乏相關研究[2]。基于以上背景，本研究連續收集CSVD住院患者，評估該人群影像特征，研究與跌倒風險獨立相關的危險因素。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 連續收集2018年7月1日-9月30日就診于青島西海岸新區人民醫院神經內科的CSVD患者的臨床及影像資料。納入研究的患者符合如下標準：①符合《中國腦小血管病診治共識2015》中CSVD的定義和影像特征；②病因是動脈粥樣硬化；③出院后經過30 d及60 d隨訪，病程符合CSVD的演變規律；④患者同意并簽署知情同意書。排除標準：①導致明顯神經功能缺損的新發卒中、卒中后遺癥或有癥狀性卒中既往史、顱內動脈瘤、血管畸形、血管炎、顱內靜脈病、靜脈竇及腦部靜脈血栓形成、高血壓腦病、腦腫瘤等；②存在可能與CSVD影像特征混淆的其他疾病，如典型的神經變性疾病、腦積水、炎性脫髓鞘、顱內感染和精神分裂癥等；③存在導致步態障礙的嚴重代謝疾病（如糖尿病性周圍神經病變等）、嚴重感染或免疫系統疾病、腫瘤虛弱狀態、腦外傷或占位、中毒、藥物濫用、營養缺乏及其他嚴重的全身系統性疾病；④存在可能導致CSVD或步態障礙的遺傳或發育異常性疾病；⑤非CSVD所致的累及平衡三聯（視覺、本體覺或前庭整合系統）疾病；⑥妊娠或哺乳期女性及年齡＜18歲的患者。本研究由青島西海岸新區人民醫院倫理委員會通過。

1.2 臨床資料 記錄所有研究對象的Holden步行功能分級（functional ambulation classification，FAC）。0級表示患者無步行功能，1級表示步行者需大量持續性幫助才能步行，2級表示受試者需少量幫助才能步行，3級表示受試者需在監護或言語指導下步行，4級表示受試者在平地上能獨立步行，5級表示受試者能完全獨立步行[3]。記錄所有患者的性別、年齡、吸煙史、控制不良的高血壓（dyscontrol hypertention，DCH）、HbA1c、高脂蛋白血癥（hyperlipidemia，HLP）等基線資料。

入組CSVD患者分為跌倒低風險組（low risk of falling，LRF）和高風險組（high risk of falling，HRF），前者FAC評分4～5分，即能獨立行走，后者FAC評分0～3分，即獨立行走困難。

1.3 顱腦磁共振檢查 完成MRI（美國，GE，1.5T）檢查。WMLs的分級參照Fazekas評分標準，將室周白質高信號（periventricular white matter hyperintensities，PWMHs）和深部白質高信號（deep white matter hyperintensities，DWMHs）分開評分，讀片依據液體衰減反轉恢復序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）[4]。PWMHs：0分即無白質病變；1分即側腦室枕角或額角帽狀高信號或側腦室邊緣鉛筆樣薄層信號；2分即室周光滑的暈圈；3分即粗糙較厚的室周病變，邊緣不規則的高信號，延伸到深部白質。DWMHs：0分為無白質病變；1分即深部白質斑點狀（病灶最大直徑＜5 mm）或小片狀病灶；2分即廣泛斑片狀白質高信號并早期開始融合傾向；3分即病變大面積融合或不規則融合，病灶最大直徑＞10 mm。借助T1WI、T2WI、DWI、常規自旋回波（spin echo，SE）和梯度回波（gradient echo，GRE）序列明確CMBs數量，并排除新發梗死、軟化灶和CSVD的其他影像特征干擾。皮質萎縮采用大腦外側裂比值（最寬大腦外側裂的平均值與同一水平內板間直徑的比值）評估，皮質下萎縮采用尾狀核指數（指額角兩側尾狀核頭間最小距離與同一水平內板間直徑比值）評估[5]。海馬溝回比指海馬溝回間距與同一層面大腦腳層橫斷面上測量大腦左右徑比值，代表顳葉海馬萎縮[6]。

1.4 統計學方法 使用SPSS 22.0建立病例數據庫，進行統計學分析。對計量資料進行Kolmogorov-Smirnow正態性檢驗，符合正態分布者用（）描述，不符合正態分布者用中位數及四分位數描述。計數資料采用頻數和頻率描述。對LRF和HRF組患者的計量資料作單因素分析，不符合正態分布者進行秩和檢驗，符合正態分布者進行獨立樣本的t檢驗；對計數資料進行成組四格表χ2檢驗或Fisher精確檢驗。以篩選出來的有統計學意義的影響因素為自變量，以是否存在跌倒高風險為因變量，進行Logistic回歸分析，篩選導致HRF的獨立危險因素。

2 結果

2.1 基線特征 研究共納入CSVD患者102例，LRF 43例（42.2%），HRF 59例（57.8%）；主訴癥狀為頭暈87例（85.3%），頭痛13例（12.7%），記憶減退2例（2%），2例記憶減退患者均屬于HRF組，研究對象的臨床特征見表1。

2.2 單因素分析結果 兩組性別、吸煙史、DCH、HLP及吸煙史差異無統計學意義；年齡、HbA1c、PWMH、DWMHs皮質萎縮、皮質下萎縮及顳葉海馬萎縮差異有統計學意義（P＜0.01）；而CMBs在兩組差異無統計學意義（表1）。

2.3 多因素分析結果 針對篩選出來的多重危險因素，進行Logistic回歸分析，年齡（OR1.173，95%CI1.053～1.306，P=0.004）、DWMHs（OR8.883，95%CI2.674～29.512，P＜0.001）及外側裂比值（%）（OR1.433，95%CI1.028～1.999，P=0.034）是嚴重步態障礙的獨立危險因素（表2）。

3 討論

本研究提示，在校正了性別、吸煙史、DCH、HLP以及SBI等因素后，年齡、HbA1c、PWMHs、DWMHs、外側裂比值、尾狀核指數及海馬溝回比等因素與CSVD嚴重步態障礙有關，多因素Logistic回歸分析顯示年齡、DWMHs及外側裂比值與CSVD患者跌倒風險獨立相關。

國外研究顯示65歲以上老年人群每年有1/3會發生跌倒，而85歲以上人群每年有1/2以上發生跌倒[7]。同時，跌倒也是老年住院患者常見的安全問題，約占醫院不良事件的40%[2]。老齡人群肌力流失、肌群間協同性差，恢復重心難度增加，平衡控制有從低水平反射性的自動化控制轉為高水平認知的主動性控制的趨勢；但運動控制和感覺反饋系統減弱，需要認知監管來整合各種感覺信息，調整步態與平衡，這時就需要運動執行功能分配不同任務之間的注意力。然而，CSVD患者在步行的同時執行一項認知任務，往往會出現步行效率降低和（或）認知行為表現減退。例如，步速的控制需要前額葉皮質激活（prefrontal cortex activation，PFC），認知域中計算力減退與PFC損傷關系密切，因此當步行的同時進行計算任務時，兩者均會受到不同程度的影響[8]。以上因素解釋了年齡因素造成CSVD步態障礙的原因。

表1 CSVD患者步態障礙危險因素的單因素分析

表2 CSVD患者步態障礙多因素Logistic回歸分析

與既往研究一致，本研究證實DWMHs與CSVD的跌倒風險有關。不同部位WMHs的病理基礎不同，DWMHs與缺血關系更為明顯，PWMHs表現為側腦室內的室管膜細胞破壞和膠質增生，小膠質細胞激活尤為明顯，提示炎性機制參與[9]。額葉深部WMHs直接破壞皮層下纖維通路尤其是膽堿能系統，導致認知功能下降，特別是影響信息提取速度、總體認知及執行功能等方面[10]。WMHs還與抑郁密切相關[11]。抑郁癥患者的姿勢控制和對周圍環境的注意力受到顯著影響，是跌倒的另一類高危人群。研究發現，DWMHs與抑郁癥關系更加密切，這可能是由于深部腦白質對缺血更加敏感導致的，所以嚴重的DWMHs是卒中后抑郁的獨立預測因素[12]。研究證實步行速度下降與嚴重的PWMHs相關性更大一些[13]。PWMHs可能反映出腦室周圍上行的下丘腦皮質束與下行的皮質脊髓束的改變，這些纖維在進入內囊之前會經過側腦室，它們的改變會阻礙長環反射，而后者對深部白質感覺與運動通路的步態和平衡控制至關重要[14]。本研究采用的步態障礙評估方法較為簡單，而且未對WMHs進行更為精確的分區，一項針對503例50～85歲CSVD人群的DTI研究提示，在腦小血管病的影像標志物中，步長縮短主要與胼胝體、放射冠的頂部和后部腦白質完整性有關[15]。所以，DWMHs對步態的作用機制有待于進一步功能影像學的研究。

CSVD的典型癥狀為認知和步態障礙，運動性認知障礙（motoric cognitive rick，MCR）屬于癡呆前癥狀，表現為認知功能障礙主訴和慢步速。前運動區皮層體積與MCR有關，MCR表現為更明顯的全腦灰質及前運動區、前額葉皮層萎縮，可能預測了皮層神經變性[16]。灰質形態和體積，尤其是輔助運動區和運動前區皮層與步行-認知或步行-動作雙任務測試有關[17]。本研究以外側裂比值為影像標志物，證實了皮層萎縮在CSVD步態障礙中的獨立預測價值；然而皮層萎縮可能有變性因素參與，皮質下萎縮則血管性因素可能貢獻更大一些[9]。本研究針對腦萎縮的評估數值取的是雙側中的最大值，未考慮優勢側或非優勢側。一項針對70～79歲老齡人群的研究證實，右側海馬體積縮小與MCR有關[18]。近期一項針對雙任務步行受累人群的研究發現左側內嗅皮層萎縮為主要特征[19]。功能評估在腦萎縮的評判中本身就很重要。例如，簡易精神狀態量表評分為18～23分的老年人跌倒風險較認知功能正常的老年人增加2倍[20]。所以，評估皮層下萎縮在CSVD人群中的作用，除尾狀核指數外，可能需要結合更為敏感、操作性更強的臨床標志物。

在CSVD的影像標志物中，本研究未發現CMBs在CSVD步態障礙人群中的作用，可能與本人群CMBs的閾值不夠有關（0～3個）。M.M.F.Poels等對非癡呆患者進行了一項大樣本研究，按照病灶數量對CMB進行分級結果顯示CMB數量與MMSE評分、信息處理速度和運動速度下降呈顯著相關，當CMBs數量≥5個時，除記憶以外的認知域均受累[21]。SBI大部分為腔隙性腦梗死（lacunar cerebral infarction，LCI），功能區的LCI與步態障礙有關，所以本組研究排除了急性卒中。值得注意的是，在LCI的演變史中，39%的病變不殘留腔隙，40%的梗死灶與先前存在的白質病變臨近或者融合，所以新近發生的皮層下小梗死有3種結局：腔隙灶、WMHs和常規MR檢查下消失（第3種情況少見）[22]。例如，一項327例LCI合并糖尿病患者（年齡范圍34～91歲）的研究提示年齡、反復卒中均與PWMHs/DWMHs評分相關[23]。基于以上研究，針對CSVD，DWMHs可能是更為可靠的步態障礙預測因子。既往研究證實糖尿病與步態障礙有關。3種以上糖尿病并發癥、MMSE評分（＜24分）和IADL評分減低（0～5分）與老年糖尿病患者（＞75歲）平衡障礙有關[24]。除此之外，年齡、感覺神經病變、內耳功能紊亂都是糖尿病平衡障礙的影響因素[25-26]。本研究排除上述干擾因素后，證實HbA1c與CSVD步態障礙有關，多因素分析顯示年齡和影像所見與步態障礙的關系更為顯著。

綜上所述，本研究通過觀察動脈粥樣硬化的CSVD患者，發現年齡、深部白質病變程度及皮質萎縮等3種因素是CSVD步態障礙的獨立危險因素，有助于針對步態障礙的CSVD患者進行更為直觀、有效的跌倒防控。下一步我們需要擴大樣本量、納入更全面的危險因素，并且對腦萎縮及深部白質進行更詳細的分區；同時針對CSVD的發病機制，有必要繼續進行腦功能及代謝影像學的研究。

【點睛】本研究通過多因素分析顯示，年齡、MRI上顯示深部白質高信號、皮質萎縮是導致腦小血管病患者步態障礙的獨立危險因素。