易栓癥篩查在青年卒中與TIA患者中的應用

Stroke & Vascular Neurology（SVN）2018年發表的文章“Utility of current thrombophilia screening in young patients with stroke and TIA”，由來自英國倫敦大學醫學院（University College London Hospital，UCLH）附屬醫院的國家醫療服務體系（National Health Service，NHS）信托基金會Vafa Alakbarzade團隊成員共同完成。

1 研究簡介

作者團隊對2015年1月-2016年8月期間收治于UCLH卒中單元與TIA門診的所有≤60歲的卒中與TIA患者的臨床和實驗室資料進行了回顧性分析。實驗室易栓癥篩查包括Leiden V因子（factor V Leiden，FVL）突變、凝血酶原G20210A突變（prothrombin G20210A mutation，PGM）及抗磷脂抗體（antiphospholipid antibody，APA）、蛋白S、蛋白C及抗凝血酶（antithrombin，AT）水平。共入組628例患者，平均年齡49.1歲；360例（57%）患者進行了易栓癥篩查，其中171例為卒中，189例為TIA，結果顯示50例（14%）患者篩查結果為陽性，其中24例患者年齡＜50歲。在檢查結果為陽性的患者中，急性缺血性卒中36例（10%）、出血性卒中4例（1%）、TIA 10例（3%）；13例（4%）為純合子/雜合子FVL或PGM，27例（7.5%）為APA[抗心磷脂抗體（anticardiolipin antibody，ACL）、抗β2糖蛋白1抗體（anti-β2glycoprotein 1，β2-GP1）]陽性；在27例（7.5%）蛋白C、蛋白S或AT缺乏的患者中，10例（2.8%）為原發性缺乏，排除其他繼發性原因可能導致的遺傳性缺乏。9%的蛋白C、蛋白S或AT缺乏患者與27%的APA初篩陽性患者最終經確證試驗證實為陽性。對所有篩查異常的患者隨訪總體較差，進一步限制了易栓癥篩查的應用價值（圖1）。

2 易栓癥篩查在青年卒中與短暫性腦缺血發作患者中的意義

青年卒中的病因更具多樣性。基于急性卒中治療低分子肝素試驗（Trial of Org 10 172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）分型，約60%的青年卒中易被診斷為其他病因或病因不明。一些非常見病因如動脈夾層、心律失常、易栓癥等，在青年卒中中發生率較高，青年卒中的病因鑒別是非常必要的。既往研究顯示易栓癥與靜脈血栓形成風險增高有關，但其與動脈性缺血性卒中及TIA的關系鮮有研究。易栓癥與急性卒中的關系非常復雜，因其測定經常受疾病活動性、機體狀況及服用藥物（如口服避孕藥、抗凝藥）的影響。目前關于青年卒中是否需要進行易栓癥篩查尚存有爭議。

3 抗磷脂抗體綜合征與青年卒中和短暫性腦缺血發作

圖1 整個隊列和TIA和卒中患者組易栓癥檢測結果

抗磷脂抗體綜合征是自身免疫性疾病，伴有血栓形成傾向，特點為復發性動脈或靜脈血栓形成和（或）流產，APA陽性。目前已知有3種APA類型，其具有不同的磷脂結合區域：狼瘡抗凝物（lupus anticoagulant，LA）、ACL、β2-GP1。相比遺傳性易栓癥，抗磷脂抗體綜合征是已確立的動脈血栓危險因素。研究表明，出現LA、ACL及β2-GP1這3種APA陽性的患者處于動、靜脈血栓形成的高風險，妊娠期則有產科并發癥的高風險。一項大型前瞻性研究顯示抗磷脂抗體綜合征在缺血性卒中及TIA中的發病率分別為2.4%與2.3%。由于APA可在疾病的急性期后呈現短暫陽性，所以推薦卒中后3個月復檢，以區別于真正的抗磷脂抗體綜合征。本研究中，僅有27%的初篩陽性患者最終的APA確證試驗為陽性。

4 抗凝蛋白缺陷與青年卒中和短暫性腦缺血發作

蛋白C、蛋白S或AT缺乏在普通人群中十分罕見，發生率僅為1∶5000。本研究中，超過94%的卒中和TIA患者進行了基因分型、蛋白C、蛋白S與AT檢測，在排除繼發性因素以后，13%的缺血性卒中與僅0.5%的TIA患者攜帶FVL/PGM基因型或蛋白C、蛋白S、AT缺乏，這與既往研究結果類似，提示遺傳性易栓癥篩查在青年TIA患者中的價值較低。因此，基于成本核算方案，有限的檢查應集中在抗磷脂抗體綜合征3種抗體類型的檢測，而不是全部的遺傳性易栓癥篩查，并且蛋白C、蛋白S與AT缺乏初篩陽性的患者應進行確證試驗。標準易栓癥篩查項目可分層，包括3種APA抗體檢測和排除易栓癥基因突變檢測，這種集中性檢測可為每位患者節約不少費用。

5 凝血因子缺陷與青年卒中和短暫性腦缺血發作

哈薩克、維吾爾等高加索血統的少數民族人群FVL突變及PGM發生率分別為5%及1%～5.5%，該突變在其他人種中較為罕見。本研究對所有60歲以下的卒中及TIA患者進行易栓癥篩查，僅3.6%的個體攜帶FVL或PGM，其在TIA患者中相關性更弱（0.5%）。

6 結論

本研究為回顧性真實世界研究，結果顯示僅有14%的年齡≤60歲的青年卒中和ITA患者易栓癥篩查陽性，易栓癥相關基因突變、蛋白C、蛋白S或AT缺乏陽性率低，尤其在TIA患者中非常罕見。需要進一步研究證實易栓癥與缺血性卒中和TIA的相關性，以節約成本、指導臨床應用。本研究具有實用性價值，重點突出了對那些無傳統心血管危險因素的青年卒中患者可進行易栓癥篩查。