獎 賞

王擁軍

柏拉圖說，人是尋求意義的動物，這是在哲學層面上對生存價值的探討。哲學家認為意義感是人生快樂的主要源泉，也是人生的最大動力；生物學家則認為生物生存的動力是尋求獎賞與逃避懲罰。人類追求意義，就是追求本性的實現，而人的本性就是追求快樂。在這點上，哲學家的觀點與生物學家的研究不謀而合。

研究獎賞機制的神經網絡是現代腦科學的熱點問題，闡明獎賞機制有助于解決抑郁、成癮等重大醫學難題，也是理解腦如何工作的突破點。獎賞會激活特定腦區、特殊的神經網絡和特定的神經遞質，使得人體感覺滿足和愉悅，興奮性提高，精力旺盛，大腦功能活躍。每個生物體追求的獎賞不同，也就帶來了不同的人生體驗。對我來說，除了治病救人的成就感之外，還有一個很重要的獎賞就是我和團隊完成的臨床試驗在實際診療過程中讓患者獲益。

Stroke雜志最近在線發表了韓國首爾國立大學醫學院腦血管病中心裴熙俊教授的一篇文章，這是一項真實世界的比較效果研究，旨在分析急性非致殘性高危腦血管事件使用氯吡格雷（Clopidogrel in High-risk Patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events，CHANCE）研究在韓國人群中的使用情況和效果。研究一共納入符合CHANCE標準的缺血性腦血管病患者5590例，其中有66.1%采用了CHANCE治療方案。令我感到興奮和自豪的是根據裴教授的研究結果，在韓國，不僅2/3的患者接受了CHANCE治療方案，而且CHANCE治療方案在真實世界人群中讓卒中復發和聯合血管事件都降低了25%！

CHANCE試驗前后歷時8年，在無數次失望與希望的糾結中，終于于2013年在新英格蘭醫學雜志（NEJM）發表，又歷經國際同行的反復驗證，最終證實CHANCE研究為全球不同種族、不同年齡的缺血性腦血管病患者帶來了新的希望。

回溯缺血性腦血管研究的歷程，其背后是全球腦血管病學者鍥而不舍的努力與堅持。

圖1 德國埃森大學神經內科教授Hans-Christoph Diener

2000年，時任德國埃森大學神經科主任的Hans-Christoph Diener教授（圖1）發起了全球首個包括28個國家、507家醫院參加的阿司匹林聯合氯吡格雷的大型臨床試驗——氯吡格雷對高危患者的動脈粥樣血栓形成管理（Management of Atherothrombosis with Clopidogrel in High-risk patients，MATCH）試驗。這項試驗納入7599例入組前3個月內發生過缺血性卒中或TIA的患者，目的是觀察阿司匹林聯合氯吡格雷在二級預防中是否優于單用氯吡格雷。該試驗持續了4年，2004年，結果發表在柳葉刀雜志（Lancet）上。結果顯示，聯合治療沒有更好地降低血管事件的發生，還增加了出血的風險。不過，亞組分析發現，卒中發病1周內給予聯合抗血小板治療，可使卒中風險降低17%，隨著聯合治療時間的延長，出血風險增加，提示早期短程聯合抗血小板治療是適當的。這一發現，讓這項看似不成功的試驗，不僅在理論上奠定了之后聯合抗血小板治療的基礎，也為早期短程用藥提供了重要的依據。

一年之后，英國劍橋大學的Hugh S.Markus教授（圖2）公布了一項規模不大的二期臨床試驗——氯吡格雷和阿司匹林減少癥狀性頸動脈狹窄栓子（Clopidogrel and Aspirin for Reduction of Emboli in Symptomatic carotid Stenosis，CARESS）試驗。這項試驗以TCD微栓子信號監測為主要臨床指標，共納入107例癥狀性頸動脈病變合并微栓子信號陽性的患者，比較阿司匹林聯合氯吡格雷是否優于單用阿司匹林。結果發現聯合抗血小板治療7 d患者的微栓子數量減少了39.8%，臨床缺血事件也有減少的趨勢。

把阿司匹林聯合氯吡格雷的治療用于缺血性腦血管病二級預防的研究推向實質性臨床試驗的，則是一位傳奇式人物——Alastair Buchan（圖3）。2003年，Buchan在加拿大卡爾加里大學（University of Calgary）發起了一項現在看來具有劃時代意義的臨床試驗——卒中和TIA發作快速評估以預防早期復發（The Fast Assessment of Stroke and Transient ischemic attack to prevent Early Recurrence，FASTER）試驗（圖4）。FASTER是一項2×2析因設計，旨在證實急性TIA和輕型卒中在發病24 h內給予阿司匹林聯合氯吡格雷比單用阿司匹林能減少90 d卒中的風險，同時也希望證實他汀類藥物的早期二級預防作用。該試驗同樣持續了4年，結果證實早期聯合抗血小板治療組90 d卒中復發率為7.1%，低于阿司匹林單藥治療組的10.8%，相對風險相差32%。需要指出的是，3個月聯合抗血小板治療帶來癥狀性和無癥狀性出血均顯著增加。由于是探索性試驗，樣本量小（392例），差異沒有統計學意義，但這項令人鼓舞的試驗結果卻促使美國、中國和英國啟動了3項大型聯合抗血小板治療的三期臨床試驗。

圖2 英國劍橋大學神經內科教授Hugh S. Markus

圖3 Alastair Buchan

圖4 FASTER試驗的設計

2008年Buchan回到故鄉英國，擔任牛津大學醫學院院長和醫學部主任。他一直致力于促使英國政府和社會組織資助驗證FASTER的三期臨床試驗FASTER2。然而，天不遂人愿，FASTER2最終沒有完成。

2010年，香港中文大學的黃家星教授（圖5）領導了一項二期臨床試驗——氯吡格雷聯合阿司匹林與單用阿司匹林降低急性腦血管和頸動脈狹窄患者栓塞（Clopidogrel plus aspirin versus aspirin alone for reducing embolisation in patients with acute symptomatic cerebral or carotid artery stenosis，CLAIR）試驗，旨在研究阿司匹林聯合氯吡格雷對亞洲人群缺血性腦血管病的治療效果。這項試驗納入100例癥狀性顱內動脈狹窄合并微栓子陽性的患者。結果發現聯合治療7 d，比單用阿司匹林可減少微栓子數量。微栓子信號作為重要的臨床結局替代指標，可預測卒中復發危險，提示雙聯抗血小板治療對減少卒中復發的臨床獲益機制。

圖5 香港中文大學黃家星教授

梳理聯合抗血小板治療的歷程，還有一段令人唏噓的插曲。2006年，美國加州大學舊金山分校的Donald Easton和Claiborne Johnston共同發起一項全球大規模三期臨床試驗——氯吡格雷與急性卒中和TIA（Clopidogrel in Acute Stroke and TIA，CASTIA）試驗。我有幸獲邀作為學術委員會成員參與其中。這是我首次參與國際多中心試驗方案的制定和運作。試驗由賽諾菲公司資助，幾百名來自全球的專家出席了項目啟動會。然而，試驗還沒有開始，就有氯吡格雷的仿制藥進入了美國市場，賽諾菲遺憾地終止了對項目的資助，該項研究被迫取消。

盡管CASTIA研究夭折了，但是科學家們對于聯合抗血小板治療的研究探索并沒有就此止步。2008年，在中國政府的資助下，我和我的團隊在北京啟動了CHANCE試驗。就在同一年，Claiborne Johnston申請到美國國立衛生研究院（National Institutes of Health，NIH）的資助，在美國和歐洲啟動了新發TIA和小卒中血小板定向抑制（Platelet-oriented inhibition in new TIA and minor ischemic stroke，POINT）試驗。中美兩個三期臨床試驗，起點相同，目標一致，都試圖發現沖破缺血性腦血管病阿司匹林聯合氯吡格雷治療禁區的可能性，為非致殘性缺血性腦血管病治療找到新的突破點。

由于受到之前公認的聯合抗血小板治療會導致出血增加這一結論的影響，我和我的團隊對CHANCE研究的設計格外謹慎。既往的二期臨床試驗已經提示，阿司匹林聯合氯吡格雷對輕型卒中和TIA患者預防新發血管事件有益，關鍵是安全性問題（不增加出血事件），這就需要尋找抗血小板治療的最佳平衡點和甜蜜點（表1）。為了尋找到最佳平衡點，在設計研究方案前，我和團隊將當時能找到的多達9萬例的全球缺血性腦血管病的隊列數據進行大數據分析和推算，最后確定最佳平衡點是聯合治療時間不要超過21 d。為了找到這個平衡點，CHANCE研究的設計階段整整耗時8個月。

2013年2月，夏威夷會議中心，在國際卒中大會的主會場，我代表整個CHANCE團隊，向世界公布了CHANCE試驗成果（圖6）。同年6月，該成果在NEJM發表。發表的當天，遠在美國加州的Easton特意以他所掌握的4種文字發來郵件道賀，以表達他的興奮之情。

表1 聯合抗血小板治療的大型臨床試驗

CHANCE的發表給非致殘缺血性腦血管病的治療和研究注入了興奮劑，聯合抗血小板治療領域成為繼血管再通治療之后的又一熱點。之后，各國先后啟動了多項相關研究。

2014年，中國二級預防指南更新，全面接受CHANCE方案為臨床最高級別推薦。同年，美國指南更新，為CHANCE方案增加了一條新的推薦意見，但推薦級別為Ⅱb，主要原因是認為中國、美國和歐洲存在巨大人群差異，東亞人群的數據是否具有全球普遍性，需要在更多人群中驗證。

2018年，與CHANCE同一年啟動的POINT研究發表，證實聯合抗血小板治療對于發病12 h的歐美輕型卒中和TIA患者同樣有效。不過，這兩項研究的安全終點相差甚巨。CHANCE試驗沒有增加出血并發癥，而POINT試驗增加了2.32倍的出血風險。POINT時間序列分析和之后的薈萃分析證實，聯合抗血小板治療的時程不能超過21 d，否則就會帶來出血的不良反應。之后，加拿大指南和BMJ指南推薦發病24 h內的輕型卒中和高危TIA患者啟用阿司匹林聯合氯吡格雷治療，聯合治療時間不能超過21 d。由此，CHANCE方案成了指南最高級別推薦。

圖6 2013年2月夏威夷會議中心CHANCE首次結果公布

隨后，圍繞CHANCE聯合治療的藥物基因研究，先后發表了CYP2C19和ABCB1兩個基因位點對氯吡格雷治療效果的影響，引領了腦血管病精準醫學的研究方向。之后，CHANCE團隊完成了基于藥物基因的二期臨床試驗，也即將啟動國際首個腦血管病藥物以基因為基礎的三期臨床干預試驗——CHANCE 2。

盡管這場接力賽突破了腦血管病治療的禁區，為非致殘性缺血性腦血管病的治療找到了全新的方法。然而，問題還是沒有完全解決，更多的研究問題在等待我們。但是，我們可以樂觀地預測，隨著相關研究的深入，缺血性腦血管病的復發率和致殘率還將進一步降低，而患者的生存質量也將進一步提升。