妊娠高血壓綜合征患者病情嚴(yán)重程度與免疫、凝血功能的相關(guān)性分析

龍青云，包婧，王小麗，吳瑕，劉瑞雪

妊娠高血壓綜合征(pregnancy induced hypertension，PIH)是孕期常見的高危妊娠癥，以水腫、蛋白尿、高血壓為主要臨床表現(xiàn)，部分患者伴有多器官損傷[1-2]。其中，子癇前期(pre-eclampsia，PE)作為妊娠期特有的疾病之一，多發(fā)生于孕20周后，可伴有全身臟器包括胎盤血流灌注減少，對(duì)母嬰安全造成極大威脅[3]。PIH易引起凝血因子活性增強(qiáng)，使得血液處在高凝狀態(tài)，導(dǎo)致纖溶亢進(jìn)，進(jìn)而導(dǎo)致彌散性血管內(nèi)凝血[4]。該病已是引起孕產(chǎn)婦及圍產(chǎn)兒發(fā)病和死亡的主要原因[5]。近些年來，有關(guān)PIH的免疫學(xué)研究是臨床研究的主要課題之一，本研究基于免疫因子與凝血功能的角度，分析PIH病情嚴(yán)重程度與C3、 C4、免疫球蛋白M(IgM)、免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白G(IgG)和凝血功能的相關(guān)性，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入2013年6月—2018年6月湖北省婦幼保健院產(chǎn)科住院的PIH孕婦264例為PIH組，PIH均符合謝幸等《婦產(chǎn)科學(xué)》(第8版)的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，并將伴有其他妊娠期并發(fā)癥、合并癥者予以排除。以PIH嚴(yán)重程度再分3個(gè)亞組：輕中度PE亞組89例，年齡26～41(37.06±0.84)歲，孕周32～41(36.85±1.46)周；重度PE亞組82例，年齡28～40(36.98±1.15)歲，孕周33～40(37.01±1.22)周；子癇亞組93例，年齡27～41(37.13±1.32)歲，孕周33～39(36.78±1.18)周。另選取同期正常晚期妊娠婦女40例為正常對(duì)照組，年齡23～40(36.46±1.02)歲，孕周33～41(36.76±1.35)周。各組年齡和孕周比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，受試者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 觀察指標(biāo)與方法

1.2.1 血清C3、C4及免疫球蛋白水平檢測： 取各組受試者清晨空腹肘前靜脈血2 ml，置于真空管行血清分離，于3 h內(nèi)送檢。采用日本Hitachi公司生產(chǎn)的7600型全自動(dòng)生化分析儀，以免疫比濁法測定C3、C4、IgA、IgG、IgM水平。

1.2.2 凝血相關(guān)指標(biāo)檢測： 取各組受試者清晨空腹肘靜脈血3 ml，加枸櫞酸鈉(0.109 mol/L)0.2 ml置于抗凝管中，離心分離血漿，采用ACL7000型全自動(dòng)凝血分析儀(美國Beckman-Coulter公司生產(chǎn))及其配套試劑檢測纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)ib)、凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)。

2 結(jié) 果

2.1 PIH組與正常對(duì)照組免疫功能指標(biāo)比較 與正常對(duì)照組比較，PIH組C3、C4、IgM、IgG、IgA均明顯下降(P<0.05)，見表1。

2.2 PIH組與正常對(duì)照組凝血指標(biāo)比較 與正常對(duì)照組比較，PIH組PT及APTT明顯下降(P<0.01)，而Fib含量明顯升高(P<0.01)，見表2。

表2 PIH組與正常對(duì)照組凝血指標(biāo)比較

2.3 PIH各亞組免疫功能比較 C3、C4、IgM、IgG、IgA水平輕比較，中度PE亞組>重度PE亞組>子癇亞組(P均<0.05)，見表3。

2.4 PIH各亞組凝血指標(biāo)比較 PT、APTT水平比較，輕中度PE亞組>重度PE亞組>子癇亞組，而Fib水平比較，輕中度PE亞組<重度PE亞組<子癇亞組(P均<0.01)，見表4。

表1 PIH組與正常對(duì)照組C3、C4、免疫球蛋白比較

表3 輕中度PE亞組、重度PE亞組和子癇亞組C3、C4、免疫球蛋白的比較

表5 PIH嚴(yán)重程度與C3、IgG、IgM、APTT、Fib指標(biāo)Logistic回歸分析

組 別例數(shù)Fib(g/L)PT(s)APTT(s)輕中度PE亞組894.87±0.8312.24±0.7329.32±3.42重度PE亞組825.52±0.92 11.14±0.84 26.98±4.13子癇亞組936.28±1.14 10.35±0.74 24.14±3.64 F值10.05511.32415.654P值<0.001<0.001<0.001

2.5 相關(guān)性分析

2.5.1 單因素分析： 分析PIH患者病情嚴(yán)重程度與C3、C4、IgA、IgG、IgM和凝血指標(biāo)的相關(guān)性，結(jié)果顯示PIH患者病情嚴(yán)重程度與C3、IgG、IgM、APTT均存在一定的負(fù)相關(guān)關(guān)系(r/P=-0.338/<0.001、-0.435/<0.001、-0.298/<0.001、-0.387/<0.001)，與Fib存在一定的正相關(guān)關(guān)系(r/P=0.498/<0.001)，而與C4、IgA、PT并無顯著相關(guān)性(r/P=-0.099/0.101、-0.109/0.077、-0.095/0.124)。

2.5.2 多因素Logistic回歸分析： 將單因素分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)(P<0.05)，即C3、IgG、IgM、APTT、Fib納入多元線性回歸模型分析，結(jié)果顯示IgG、Fib是影響PIH患者病情嚴(yán)重程度的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表5。

3 討 論

早期胎盤發(fā)育在孕期處于低氧狀態(tài)中，胎兒與母體均已適應(yīng)低氧環(huán)境，但持續(xù)缺氧可誘發(fā)胎兒生長受限和PE等妊娠并發(fā)癥[7]。PIH是一類累及多系統(tǒng)的嚴(yán)重妊娠并發(fā)癥，目前有關(guān)該病的具體病因仍未完全明確，但該病與免疫激活異常、內(nèi)皮細(xì)胞受損等方面密切相關(guān)[8]。作為胎盤缺血性疾病，PE的發(fā)生是由于母體子宮螺旋動(dòng)脈重鑄異常，母胎血液灌注減少使子宮胎盤血液循環(huán)異常和胎盤功能障礙[9]。其中，重度PE病理生理變化在于全身小動(dòng)脈痙攣使得管腔狹窄，外周阻力升高，導(dǎo)致微循環(huán)異常，使得組織缺血缺氧[10]。孕期婦女血清處于一定程度的高凝狀態(tài)，這屬于正常的妊娠生理改變，且對(duì)產(chǎn)后止血具有一定作用。為確保子宮動(dòng)靜脈血栓清除和促進(jìn)子宮內(nèi)膜產(chǎn)后再生修復(fù)，應(yīng)維持凝血、纖溶功能平衡[11]。但是PIH孕婦因受諸多與凝血與纖溶系統(tǒng)平衡相關(guān)因素的影響，使得血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)性較高，嚴(yán)重時(shí)可引起孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒死亡[12-14]。

Fib作為纖維蛋白的前體，是糖蛋白之一，在肝臟中進(jìn)行合成。Fib在血漿中的水平較高，且其含量與凝血酶活性存在顯著關(guān)系，是引起血栓形成的主要因素[15]。Fib含量越高，意味著機(jī)體血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)性較高。在肝細(xì)胞發(fā)生損傷時(shí)，會(huì)減少Fib的合成，導(dǎo)致對(duì)凝血活酶與纖溶因子的清除作用減弱，難以及時(shí)滅活肝素樣抗凝物質(zhì)而使其沉積[16]。Fib為凝血因子Ⅰ，可通過凝血酶的作用產(chǎn)生纖維蛋白，促使血小板聚集和黏附，引起內(nèi)皮細(xì)胞受損，經(jīng)外源性與內(nèi)源性凝血系統(tǒng)可增強(qiáng)凝血功能[17-18]。本研究發(fā)現(xiàn)，PIH亞組Fib水平較正常對(duì)照組顯著升高，且子癇亞組>重度PE亞組>輕中度PE亞組。結(jié)果提示，PIH患者血漿Fib含量明顯上升，且與病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，意味著機(jī)體高凝狀態(tài)較為顯著，處在血栓前狀態(tài)。在PIH孕婦體內(nèi)凝血功能改變，且血液處于高凝狀態(tài)時(shí)，發(fā)生彌散性血管內(nèi)凝血的風(fēng)險(xiǎn)性較高。所以，臨床中應(yīng)密切監(jiān)測PIH孕婦凝血功能指標(biāo)的變化，及時(shí)預(yù)測并治療血栓前狀態(tài)，以避免彌散性血管內(nèi)凝血，獲得良好的妊娠結(jié)局。

PT作為體現(xiàn)血漿Fib和凝血因子V、Ⅶ、Ⅹ及凝血酶原的主要指標(biāo)，其與外源凝血系統(tǒng)正常運(yùn)行存在顯著關(guān)系[19]。在肝細(xì)胞發(fā)生損傷時(shí)，會(huì)消耗大量凝血因子，使之合成減少。其次，在缺乏多種凝血因子時(shí)，亦可引起APTT的延長。APTT是體現(xiàn)血漿凝血酶原、內(nèi)源凝血系統(tǒng)因子、纖維蛋白原及因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ的主要指標(biāo)，其與內(nèi)源凝血系統(tǒng)的正常運(yùn)行存在顯著關(guān)系[20]。因此，PT主要用于評(píng)估外源性凝血系統(tǒng)功能，而APTT主要用于評(píng)估內(nèi)源性凝血系統(tǒng)功能。近期國內(nèi)研究報(bào)道，重度PE亞組Fib的水平較輕中度PE亞組、正常對(duì)照組顯著升高，PT、APTT的水平亦較輕度PE組和對(duì)照組均顯著降低，輕度PE組PT、APTT的水平較對(duì)照組顯著降低[21]。本研究結(jié)果顯示，輕中度PE亞組、重度PE亞組、子癇亞組PT、APTT的水平較正常對(duì)照組顯著降低；子癇亞組PT、APTT的水平<重度PE亞組<輕中度亞組，與上述研究報(bào)道相符。上述研究結(jié)果提示，PIH孕婦較正常妊娠晚期孕婦具有較高的凝血風(fēng)險(xiǎn)，并且隨著PIH病情程度的加劇，其凝血功能指標(biāo)的變化更為明顯。

與IgA、IgM不同的是，IgG是僅有的、能夠通過胎盤的免疫球蛋白，其主要起到保護(hù)機(jī)體免疫功能的作用[22]。約45%的IgG存在于血清中，其余存在于組織中。IgA、IgG、IgM等免疫球蛋白及其補(bǔ)體在血清中的含量可用于評(píng)估機(jī)體體液免疫功能狀況[23]。本研究發(fā)現(xiàn)，輕中度PE亞組IgA、IgG、IgM的水平與對(duì)照組比較，均無明顯差異；重度PE亞組、子癇亞組IgA、IgG、IgM的水平較對(duì)照組、輕中度PE亞組顯著降低，且子癇亞組的降低幅度更為明顯。分析其原因，可能因PIH孕婦B細(xì)胞體外分泌功能減弱，使得IgG的合成量明顯減少。并且，PIH較正常孕期婦女具有更多的IgM型免疫復(fù)合物，且沉積于腎小球中，引起免疫損傷。

綜上所述，PIH病情嚴(yán)重程度與免疫因子、凝血功能密切相關(guān)，及時(shí)檢測PIH患者C3、C4、IgA、IgG、IgM和凝血功能，可及時(shí)發(fā)現(xiàn)并評(píng)估患者的病情狀況。

利益沖突：無

作者貢獻(xiàn)聲明

龍青云：設(shè)計(jì)研究方案，實(shí)施研究過程，論文撰寫；包婧：對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱；王小麗：設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)；吳瑕：采集數(shù)據(jù)；劉瑞雪：分析解釋數(shù)據(jù)