左乙拉西坦對部分性癲癇患兒腦電圖和認知功能的影響研究

杜雅坤，陳芳，王磊，趙登艷，劉靜，孫素真

抗癲癇藥（AEDs）是目前控制癲癇最主要的治療方法，除控制癲癇發作外，也會產生神經毒性作用，對神經元的興奮性和神經遞質的傳導有抑制作用，從而影響大腦的認知功能［1］。智力測試，一直是檢測AEDs對認知功能影響的首選方法，其中智力測試得分與認知功能呈正相關［2］。腦電波分析是一種簡單而客觀的方法，其代表了大腦的功能狀態，可以評估AEDs的療效，并揭示其對認知功能的影響［3-4］。左乙拉西坦（LEV）是一種新型廣譜AEDs，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準其可用于4歲以上部分性癲癇患兒，國外學者認為其用于0～16歲各年齡段兒童的安全性和臨床療效方面均是肯定的［5］。在癲癇發作的控制中，除了療效等同于傳統的AEDs外，還有更好的耐受性和良好的認知方面影響［6-8］。對患者進行認知測試始終未出現負面影響，甚至有些研究顯示有改善［9］。本研究與奧卡西平（OXC）比較，探討LEV單藥治療部分性癲癇發作臨床療效、腦電圖（EEG）放電數量、背景活動改變和智力測試，并將腦電波分析、智力測試與認知功能聯系起來。

1 對象與方法

1.1 研究對象 納入標準：（1）年齡2個月～13歲，男女不限；（2）至少2次非誘發或反射性發作，2次發作相隔24 h以上［10］；（3）臨床和EEG確診、分類明確的癲癇發作；（4）單藥治療；（5）視頻腦電圖（Video-EEG）未監測到抽搐發作，但臨床癥狀和EEG符合部分性癲癇發作間期特征；（6）患兒家屬知情同意。排除標準：（1）不符合臨床納入標準；（2）智力運動發育落后，原發性神經系統疾病，遺傳代謝病等；（3）合并心、肝、腎等重要器官嚴重病變；（4）聯合用藥；（5）EEG監測到2種及以上發作形式的癲癇綜合征。選取2014年12月—2017年12月河北省兒童醫院門診和病房診治的部分性癲癇患兒100例。采用隨機數字表法將其分成對照組和觀察組，各50例。本研究經河北省兒童醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 治療方法 對照組：給予OXC（北京諾華制藥有限公司，注冊證號：H20130016，規格：0.15 g/片）口服治療，起始劑量為5～10 mg·kg-1·d-1，每隔1周增加 5～10 mg·kg-1·d-1，維持劑量為 20～30 mg·kg-1·d-1，最大劑量為900 mg/d，2次/d。觀察組給予LEV〔比利時優時比（珠海）制藥有限公司，注冊證號：H20160254，規格：500 mg/片〕口服治療，起始劑量為10 mg·kg-1·d-1；第 2周開始每周增加 5～10 mg·kg-1·d-1，持續3～4周達到維持劑量，維持劑量為20～40 mg·kg-1·d-1，2 次 /d。

1.3 檢查內容

1.3.1 基本資料 記錄患兒的基本資料，包括性別、年齡、發作類型。2017年國際抗癲癇聯盟（ILAE）提出結合EEG檢查將癲癇發作分為：部分性起源、全面性起源和未知起源的癲癇發作。其中部分性起源的癲癇發作包括無意識喪失的發作（部分強直發作、部分陣攣發作、部分肌陣攣發作、部分感覺發作等）；有意識喪失的發作（自動癥、過度運動、情感發作等）；部分繼發全面性發作［11］。

1.3.2 EEG檢查 于治療前和治療后3～6個月采用EEG-1200C數字化視頻腦電圖儀（日本光電工業株式會社）監測所有患兒EEG，監測時間為4 h/次或15 h/次。記錄患兒治療前后EEG發作間期癲癇樣放電（IEA）。根據治療前后無偽差、基線平穩狀態的EEG，選取其中30 s，運用腦電圖儀自帶分析軟件，將數據進行快速傅立葉變換，計算δ、θ、α、β波段相對功率，Δα/Δβ波段相對功率=治療后α/β波段相對功率-治療前α/β波段相對功率。根據患兒非快速眼動睡眠（NREM）期放電時間與全部NREM期時間的比值，計算放電指數。

1.3.3 智力測試 于治療前和治療3～6個月后采用韋氏兒童智力測試量表（WISC）進行測試，WISC包括語言測試量表和操作測試量表2部分，語言測試量表包括知識、分類、算術、詞匯、領悟、數字廣度，操作測試量表包括填圖、圖片排列、木塊圖、圖形拼湊、編碼［12］。分別統計語言測試量表分（共6項，最高95分）、操作測試量表分（共5項，最高95分）和總量表分（共11項，最高190分），采用WISC專業軟件分析相應的語言智商（VIQ，最高159分）、操作智商（PIQ，最高159分）和總智商（FIQ、最高171分），并計算ΔFIQ=治療后FIQ-治療前FIQ。

1.3.4 評價指標 依據發作頻率評價臨床治療效果：加重為發作頻率減少≤25%，無效為發作頻率減少26%～49%，有效為發作頻率減少≥50%，完全控制為發作頻率減少100%，總臨床有效率=（完全控制例數+有效例數）/總例數×100%［13］。依據治療后有無發作間期IEA評價EEG，正常為IEA完全消失，明顯好轉為IEA減少≥50%，好轉為IEA減少25%～49%，無變化為IEA減少〈25%或增加，總EEG有效率=（正常例數+明顯好轉例數）/總例數×100%［14］。依據FIQ劃分智力等級，120～129為超常，110～119為高于平常，90～109為平常，80～89為中下，70～79為邊界，50～69為輕度智力低下，35～49為中度智力低下，≤34為重度智力低下［15］。

1.4 統計學方法 采用SPSS 19.0軟件進行統計學分析。符合正態分布的計量資料以表示，兩組間比較采用成組t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗；非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示；計數資料的分析采用χ2檢驗；放電指數、腦電波相對功率改變與智力測試的相關性采用Spearman或Pearson相關分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 100例患兒中，男60例，女40例；年齡2個月～13歲，平均年齡（6.5±3.8）歲；發作類型：部分強直發作9例，部分陣攣發作5例，部分肌陣攣發作4例，部分感覺發作12例，自動癥14例，過度運動13例，情感發作7例，部分繼發全面性發作36例。兩組患兒性別、年齡和發作類型比較，差異均無統計學意義（P〉0.05，見表1）。

表1 兩組患兒一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

2.2 兩組患兒治療效果比較 對照組總臨床有效率為86.0%（43/50），觀察組總臨床有效率為82.0%（41/50）。兩組總臨床有效率比較，差異無統計學意義（χ2=0.128，P=0.720，見表2）。

表2 兩組不同發作類型患兒的治療效果〔n（%）〕Table 2 The therapeutic effect of two groups of children with various types of seizures

2.3 兩組患兒IEA變化情況比較 觀察組總EEG有效率為78.0%（39/50），高于對照組的52.0%（26/50），差異有統計學意義（χ2=7.429，P=0.006，見表3）。

2.4 兩組患兒治療前后腦電波相對功率比較 治療前兩組患兒δ、θ、α、β波段相對功率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后兩組患兒α波段相對功率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組δ、θ波段相對功率低于對照組，β波段相對功率高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩組患兒治療后δ、θ波段相對功率低于治療前，α波段相對功率高于治療前，差異均有統計學意義（P＜0.05）；對照組患兒治療后β波段相對功率低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察組治療后β波段相對功率高于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05，見表4）。

表3 兩組患兒IEA變化情況〔n（%）〕Table 3 IEA changes in two groups of children

表4 兩組患兒治療前后腦電波相對功率比較（）Table 4 Comparison of electroencephalogram relative power between two groups before and after treatment

表4 兩組患兒治療前后腦電波相對功率比較（）Table 4 Comparison of electroencephalogram relative power between two groups before and after treatment

對照組 50 19.0±4.4 18.2±3.1 3.922 〈0.001 23.5±4.4 22.5±4.5 9.474 〈0.001觀察組 50 19.4±1.2 16.4±2.2 10.930 〈0.001 23.7±6.6 20.1±5.2 11.870 〈0.001 t值 0.844 3.509 0.287 3.491 P值 0.401 0.001 0.775 0.001對照組 27.2±4.5 29.3±5.4 14.000 〈0.001 11.9±4.7 11.5±3.4 2.837 0.007觀察組 26.3±2.4 32.8±5.1 13.720 〈0.001 10.5±3.0 14.0±7.9 8.387 〈0.001 t值 1.305 1.414 1.968 3.012 P值 0.195 0.160 0.052 0.003

2.5 兩組患兒治療前后智力測試比較 治療前兩組患兒VIQ、PIQ、FIQ比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后觀察組患兒VIQ、PIQ、FIQ高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩組患兒治療后VIQ、PIQ、FIQ高于治療前，差異均有統計學意義（P＜0.05，見表5）。

表5 兩組患兒治療前后智力測試比較（）Table 5 Comparison of intelligence test between two groups before and after treatment

表5 兩組患兒治療前后智力測試比較（）Table 5 Comparison of intelligence test between two groups before and after treatment

注：VIQ=語言智商，PIQ=操作智商，FIQ=總智商

對照組 50 98.6±5.2 102.2±6.1 6.382 〈0.001 95.8±2.4 101.0±6.1 12.210 〈0.001 98.3±2.0 103.2±5.1 10.100 〈0.001觀察組 50 99.1±4.1 109.8±2.0 14.950 〈0.001 94.6±2.0 108.3±0.9 36.110 〈0.001 98.3±1.1 109.4±1.2 30.020 〈0.001 t值 0.613 8.209 1.522 8.121 0.009 8.257 P值 0.541 〈0.001 0.131 〈0.001 0.993 〈0.001

2.6 觀察組EEG放電指數、腦電波相對功率改變與智力測試的相關性分析 觀察組EEG放電指數為10.0（0，21.0），ΔFIQ為（11.2±1.1），Δα波段相對功率為（6.5±2.5），Δβ波段相對功率為（3.5±3.0）。觀察組FIQ與EEG放電指數呈負相關（rs=-0.286，P＜0.05，見圖1），ΔFIQ與Δα波段相對功率、Δβ波段相對功率均呈正相關（r=0.285，P＜0.05；r=0.296，P＜0.05，見圖 2、3）。

3 討論

LEV屬于吡咯烷類衍生物，作用機制與γ-氨基丁酸（GABA）受體敏感性有關，主要靶點位于中樞神經突觸囊泡蛋白2A［16］；通過有效阻斷電壓依賴性鈉離子通道，對鈣離子通道也有輕微的阻滯作用，減少癲癇樣放電指數，縮短放電持續時間［17］，有較強的控制癲癇發作作用。研究顯示可通過抑制患者血清膠質纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）水平，達到抑制IEA，改善認知功能的作用［18-19］。

LEV是目前國內外公認有效的部分性癲癇發作添加治療藥物［5，20］，但單藥治療的依據是有限的。本研究對照組總臨床有效率為86.0%，觀察組總臨床有效率為82.0%，LEV和OXC單藥在短期控制癲癇發作頻率上無明顯差異。兩組藥物對IEA均有明顯的抑制作用。LEV較OXC對IEA的抑制作用更顯著，對照組、觀察組治療后總EEG有效率分別為52.0%、78.0%，與以往報道［21］一致。本研究短期LEV治療誘導α波段相對功率和β波段相對功率加快，δ波段相對功率和θ波段相對功率減慢，這與CHO等［22］報道一致，但有研究證實LEV對癲癇患兒腦電波相對功率和認知影響不大［19，23］。本研究智力測試顯示，LEV與OXC治療后的VIQ、PIQ和FIQ均得到明顯改善。可能原因是本研究未收錄腦發育障礙和結構異常患兒，在癲癇發作后迅速控制避免因反復發作和長期控制不當導致的腦損傷，而且年齡越小，神經系統發育可塑性強，修復能力更強。本研究結果顯示LEV可提高認知功能，與國內外研究［24-25］一致。

圖1 觀察組EEG放電指數與FIQ關系的散點圖Figure 1 Scatter plot of relationship between EEG discharge index and FIQ in observation group

圖2 觀察組Δα波段相對功率與ΔFIQ關系的散點圖Figure 2 Scatter plot of relationship between Δα band relative power and ΔFIQ in observation group

圖3 觀察組Δβ波段相對功率與ΔFIQ關系的散點圖Figure 3 Scatter plot of relationship between Δβ band relative power and ΔFIQ in observation group

EEG檢測腦代謝、缺血缺氧及神經功能異常的靈敏度較高［26］，任何造成腦血流改變或神經元氧化、糖原攝取障礙等腦損傷，均可能使EEG背景節律減慢［27］。對58例早期帕金森病（Parkinson's disease，PD）患者腦電波相對功率分析發現，局部病變腦區出現背景節律減慢，快波段下降，慢波段增加，同時β波段下降與病情嚴重程度有關［28］。

因此，EEG背景節律減慢是腦缺血、功能障礙的指標，也是中樞神經系統活性藥物中毒的常見特征。傳統的AEDs治療使EEG背景節律顯著減慢，出現α波段活動減少，δ、θ波段活動增加［29-30］，這可能會導致認知功能惡化和中樞神經系統毒性作用。通過智力測試和EEG分析發現背景快波段增加和慢波段減少，詮釋了新型AEDs在注意力和語言方面的積極作用，同時不會引起認知功能障礙［5，31-33］。本研究結果顯示，EEG放電指數與智力測試呈負相關，背景活動改變與智力測試呈正相關。另外，健康志愿者短期進行LEV治療未引起任何EEG指標改變［34］。EEG背景節律與癲癇患者的認知功能密切相關［35］，不同波段相對功率對認知功能的影響不同，研究證明輕度認知功能障礙（MCI）患者EEG背景節律慢化，α、β波段相對功率比下降，δ、θ波段相對功率比升高［36-37］。以往研究顯示通過認知功能訓練后β波段升高，患者心情愉悅，注意力集中，學習效率高，可見β波段與復雜的認知過程有關［38-39］。因此，EEG背景的快波段加快驗證了LEV的正效應。研究探討89例癲癇患兒EEG與認知活動的相關性發現，認知結果與EEG IEA頻率及慢波程度呈負相關［40］。

本研究局限性為部分性癲癇患兒發作類型有限，樣本范圍小，隨訪時間短，刪除了明顯腦結構發育異常的患兒，未與正常受試者進行比較，結果僅供臨床醫師選藥時參考，更廣泛、大樣本、多中心、深入地進一步研究LEV治療效果值得期待。

綜上所述，LEV單藥治療兒童各類型部分性癲癇發作均有效，在改善EEG放電指數、背景活動和認知方面療效顯著，部分性癲癇患兒神經電生理指標改變與認知功能改善相關。