兒童特發性肺含鐵血黃素沉著癥三例誤診及診斷思路分析

曾茂君，申婕，曾志輝，趙明一，曠壽金

特發性肺含鐵血黃素沉著癥（IPH）為一種彌漫性肺泡毛細血管出血性疾病，通常以反復咳嗽、氣促等呼吸道癥狀作為首發表現，同時伴有貧血和肺部陰影。發病年齡主要為兒童期，因本病罕見，癥狀不典型，從而極易誤診，且病程長，反復發作，長期預后不良。本研究通過對3例IPH的臨床資料進行分析，同時總結該病特征、診斷檢查及誤診原因，以期為IPH的診斷提供依據。

1 病例簡介

患兒1，男，11歲，因“發現皮膚黏膜蒼白6年余”于2017-02-14收住中南大學湘雅三醫院，患兒6年前無明顯誘因出現皮膚黏膜蒼白，以口唇及面色蒼白為主，易疲乏，無咳嗽、咳痰、發熱、盜汗，于2011年因“暈倒”在外院就診，診斷“重度營養性貧血”，予輸血、口服補鐵等治療后好轉出院，出院繼續治療1個月后，血紅蛋白水平升高，便自行停藥。2013年再次因“重度營養性貧血”于外院住院治療，胃鏡示胃、食管、十二指腸黏膜正常，幽門螺桿菌陽性。骨髓穿刺示粒細胞系、巨核細胞系無異常，紅細胞系增生明顯活躍。血清鐵蛋白水平正常。予阿莫西林克拉維酸鉀、奧美拉唑、克林霉素、鐵劑治療10 d后，血紅蛋白水平升高后出院，復查8次血紅蛋白水平波動在73～112 g/L。發病以來，無消瘦，大小便正常，既往有反復上呼吸道感染史，無肝炎、結核、支氣管擴張病史。以“貧血查因”入本院，體格檢查示：體溫36.4 ℃，脈搏110次/min，呼吸22次/min，體質量35 kg。慢性貧血面容，唇黏膜蒼白，無黃疸，雙肺呼吸音清，未聞及明顯干濕啰音；心臟檢查無異常；腹軟，全腹無壓痛及反跳痛，未觸及明顯包塊，肝脾未捫及，甲床蒼白，無杵狀指。實驗室檢查：白細胞計數4.21×109/L〔參考范圍：（5.00～12.00）×109/L〕，血紅蛋白63 g/L（參考范圍：110～160 g/L），紅細胞平均血紅蛋白量（MCH）16.2 pg（參考范圍：27.0～34.0 pg），紅細胞平均血紅蛋白濃度（MCHC）253 g/L（參考范圍：316～354 g/L），平均紅細胞體積（MCV）64.7 fl（參考范圍：82.0～100.0 fl），白小板計數185×109/L〔參考范圍：（125～350）×109/L〕，網織紅細胞計數0.030（參考范圍：0.003～0.030）。尿常規、便常規正常，血清鐵4 μmol/L（參考范圍：9～32 μmol/L），總鐵結合力90 μmol/L（參考范圍：45～75 μmol/L），血清鐵蛋白90 μg/L（參考范圍：30～300 μg/L）。溶血性貧血全套（直接及間接抗人球蛋白試驗、紅細胞脆性試驗、血紅蛋白電泳）陰性、地中海貧血基因陰性，骨髓穿刺結果示紅細胞系增生明顯，粒細胞系、巨核細胞系無異常。胸部X線片示雙肺紋理增多增粗，夾雜大量斑點樣模糊影。高分辨率CT（HRCT）示雙肺彌漫性病變并輕度間質改變，IPH？纖維支氣管鏡：肺部灌洗液示中等量柱狀上皮細胞，少量淋巴細胞及中性粒細胞，另可見大量巨噬細胞，其胞質內含有金黃色或褐色顆粒。糞便寄生蟲試驗陰性。入院后予輸注濃縮紅細胞，T細胞斑點試驗（T-spot）陰性，予潑尼松龍抗炎治療后，血紅蛋白84 g/L，出院后繼續口服藥物治療。

患兒2，女，2歲9個月，因“面色蒼白2個月，反復抽搐1 d”于2016-08-09入院。2015年10月—2016年1月因“發熱、咳嗽、氣促”在當地醫院住院治療4次。2016年4月再次因“喘息”口服藥物及霧化治療1個月。外院血常規示貧血，自行在家中服藥治療后無明顯好轉。入院前1 d無明顯誘因抽搐，雙眼凝視、牙關緊閉、四肢強直抖動、呼之不應，無大小便失禁及口吐泡沫，反復抽搐3次，分別持續5、30、10 min。外院經吸氧、止痙治療，驚厥停止后意識清楚，實驗室檢查：白細胞計數12.62×109/L，血紅蛋白24 g/L，中性粒細胞分數0.88（參考范圍：0.40～0.75），淋巴細胞分數0.09（參考范圍：0.20～0.40），白小板計數397×109/L。考慮“驚厥持續狀態、極重度貧血”，予甘露醇減輕腦水腫，輸注懸浮紅細胞100 ml等對癥治療后，轉入兒科。既往體質差，有反復呼吸道感染病史。體格檢查示：體溫37.2 ℃，脈搏130次/min，呼吸35次/min，體質量11.4 kg；貧血貌，肺部體格檢查無異常；肝右肋下觸及3 cm，質軟；脾臟未觸及，甲床蒼白；病理征陰性。血常規：白細胞計數8.85×109/L，血紅蛋白28 g/L，MCH 15.8 pg，MCHC 257 g/L，MCV 61.5 fl，白小板計數422×109/L，網織紅細胞計數0.067。便常規正常，血清鐵6 μmol/L，總鐵結合力96 μmol/L，血清鐵蛋白11 μg/L。溶血性貧血全套、地中海貧血基因陰性，骨髓穿刺結果示骨髓增生活躍，粒細胞系、紅細胞系增生活躍，中幼粒細胞增加，巨核細胞系無異常。胸部X線片示雙肺散在斑片模糊影，提示雙肺感染。HRCT示雙肺多發性病變，IPH？肺炎？肺部灌洗液示肺含鐵細胞。T-spot陽性，考慮結核感染。腦脊液常規：總細胞10×106/L，白細胞計數2×106/L，腦脊液生化及顱腦CT未見異常。根據患兒疾病史、臨床表現、實驗室檢查，最后診斷IPH、癲癇、結核感染。予激素及抗結核治療后，血紅蛋白水平升高后出院。

患兒3，女，3歲1個月，因“發現血紅蛋白降低1年余”于2017-02-20入院，因皮膚黏膜蒼白于外院就診3次，無皮疹、出血點，無咳嗽、咳痰、黃疸。2016-02-14骨髓穿刺示骨髓增生明顯活躍，粒細胞系增生減低，紅細胞系明顯減少，地中海貧血基因、血清鐵正常。2016-05-09血紅蛋白水平降至92 g/L。2016-05-10骨髓穿刺示骨髓增生明顯活躍，粒細胞系、紅細胞系增生活躍。2016-12-23外院血紅蛋白51 g/L，診斷“營養性貧血”，予輸血、補鐵治療后貧血改善，定期復查血紅蛋白，維持在80～100 g/L，再次出現皮膚黏膜蒼白加重，到本院門診就診，血常規：白細胞計數5.92×109/L，血紅蛋白57 g/L，白小板計數382×109/L。胸部X線片示雙肺彌漫性病變，肺含鐵血黃素沉著癥？感染性病變？以“重度貧血、肺含鐵血黃素沉著癥？”收入兒科。患兒既往無反復呼吸道感染病史，無結核病史。體格檢查示：體溫37.7 ℃（肛溫），體質量12 kg，貧血貌，無黃染，肝右肋下可觸及2 cm，其余無異常。支原體抗體1∶320（參考范圍：〈1∶40）。血清鐵5 μmol/L，

總鐵結合力72 μmol/L，血清鐵蛋白59 μg/L。溶血性貧血全套、地中海貧血基因陰性，纖維支氣管鏡：肺部灌洗液性質紅色，可見肺含鐵巨噬細胞。肺部CT示雙肺野透亮度減低，雙肺彌漫分布斑點狀、斑片狀磨玻璃樣高密度灶。予激素治療后血紅蛋白維持基本穩定后出院，并繼續口服藥物治療。

3例IPH患兒的臨床表現及體征見表1，檢驗及檢查結果見表2。

2 討論

反復咯血、缺鐵性貧血、彌漫性肺浸潤影為IPH的典型三聯征，但多數患兒無典型及特異性癥狀［1］。一項法國研究顯示，兒童在IPH診斷中最常出現的臨床特征是貧血和呼吸困難（分別為64%和68%），僅50%的患兒出現咯血［2］，診斷依賴于常見臨床癥狀、體征，同時排除其他疾病所致繼發性肺含鐵血黃素沉著癥。該病的發病年齡有兩個高峰，分別為〈5歲和〉11歲的兒童［3］。IPH發病率為（0.24～1.23）/105，但其病死率高達50%［4］。故及時診斷、早期治療至關重要，可以改善預后。

IPH應與以下呼吸系統疾病相鑒別：（1）支氣管肺炎：常見表現為咳嗽、咳痰、氣促、肺部聽診可聞及干濕啰音，胸部X線片示肺部小點片狀陰影。不同點在于，IPH常有貧血、咯血癥狀，病程長，經抗感染、輸血及鐵劑治療后病情反復，而肺炎的呼吸道感染癥狀典型，不伴有貧血，病程短，抗生素治療有效，當小兒肺炎合并營養性貧血時，需與之鑒別。（2）支原體肺炎：可出現痰中帶血，肺部陰影，伴貧血，但支原體抗體陽性，易被誤診。（3）支氣管擴張：支氣管壁彈力組織、肌層及軟骨破壞，導致其管腔形成異常的、不可逆性擴張、變形。主要表現為咳嗽、多痰，多見于晨起后或體位改變時。與IPH的相同點是咳嗽、咯血，但支氣管擴張可有大量膿痰，痰液靜置后出現分層現象，胸部X線片及CT常表現為雜亂不規則的高密度影，線狀或雙軌征，串珠樣改變。

血液系統疾病為最易與IPH混淆的疾病。（1）缺鐵性貧血：是兒童常見的血液疾病，與IPH均為小細胞低色素貧血，長期貧血可有氣促、杵狀指、心臟擴大［5］，血清鐵、鐵蛋白降低，多數有網織紅細胞計數正常或降低，少數可有網織紅細胞計數升高。但缺鐵性貧血無咯血、咳嗽，肺部無病變，胸部X線片無異常。當網織紅細胞計數正常或降低時需行地中海貧血基因檢查，與地中海貧血相鑒別［6］。（2）溶血性貧血：是因各種原因導致紅細胞破壞超過骨髓造血代償能力所致的一種貧血。慢性溶血性貧血，可有血紅蛋白降低、網織紅細胞計數升高，查體可見貧血貌，偶有皮膚黃染，肝脾大，鐵劑治療效果欠佳，需與IPH鑒別。但溶血性貧血常伴有血尿或血紅蛋白尿，胸部X線片無異常，抗人球蛋白試驗、紅細胞滲透脆性試驗、血紅蛋白電泳可用于鑒別。（3）慢性失血性貧血：是由于長期出血所致的小細胞性貧血。兒童常見于腸道畸形、牛乳過敏、鉤蟲病等，無呼吸道感染表現，可行胃腸鏡及大便隱血試驗、糞便寄生蟲檢查、食物過敏原檢查用于鑒別。

表1 3例IPH患兒臨床表現及體征Table 1 Clinical manifestations and physical signs of 3 cases of pediatric idiopathic pulmonary hemosiderosis

表2 3例IPH患兒檢驗及檢查結果Table 2 Examination results of 3 cases of pediatric idiopathic pulmonary hemosiderosis

診斷IPH時，同樣要與繼發性肺含鐵血黃素沉著癥進行鑒別，排除如IgA腎病、系統性紅斑狼瘡、肺出血-急性腎炎綜合征、慢性心力衰竭等引起的繼發性肺含鐵血黃素沉著癥［5］。

本文3例均誤診為缺鐵性貧血，最長誤診時間達6年，主要原因是每次發生貧血時血清鐵降低，鐵劑治療有效。IPH由于肺出血，鐵沉積于肺泡巨噬細胞中，不能運轉作為合成血紅蛋白之用，血清鐵和鐵飽和度降低，易誤診為缺鐵性貧血，且補充鐵劑血紅蛋白水平能升高。值得一提的是，鐵蛋白常作為鐵缺乏最敏感的指標，但在IPH中，血清鐵蛋白水平升高或正常［6］。

本文3例患兒由于缺乏特征性三聯征表現，被誤診為營養性貧血。首先，醫生對該病認識不足為主要原因［7］，與癥狀不典型、臨床思維局限、臨床經驗不足有很大關系，詳細詢問病史就能否定營養性缺鐵性貧血的診斷；同時出院后定期隨訪可降低誤診率，長期反復出現缺鐵性貧血，應懷疑營養性貧血的診斷。另外家屬重視程度不夠，治療后達到輕微療效后即自行停藥也是長期誤診的原因之一。

IPH常見年齡在16歲以下，6歲以下為發病高峰［8］，年齡小，可無典型咯血癥狀，部分患兒可吞咽含血痰液［9］，胃液檢測肺含鐵血黃素巨噬細胞可為陽性，但陽性率低，可多次復檢。以往的研究顯示，胃液檢測含鐵血黃素巨噬細胞的靈敏度為30%，而支氣管或肺泡灌洗液的靈敏度為92%［10］。

長期貧血可導致患兒免疫功能下降，除以上檢查外，同時需排除其他病原體感染。本文3例IPH患兒，1例合并支原體感染，1例合并結核感染，1例合并幽門螺桿菌感染，在激素治療同時要控制感染，避免感染擴散。

綜上所述，對缺鐵性貧血原因不明或病情反復者，應考慮IPH可能，常規進行胸部X線片或進一步行肺部CT檢查及纖維支氣管鏡檢查，纖維支氣管鏡灌洗液檢測到含鐵血黃素巨噬細胞可排除其他原因導致的肺內出血和全身疾病，從而確診［11］。