孕早期母體血清PAPP-A及子宮動脈搏動指數在預測子癇前期中的價值

滿婷婷 江 陵 王德剛 唐海深 李麗群 歐德明

廣東省中山市博愛醫院產前診斷中心，廣東中山 528400

唐氏綜合征是活產兒中最常見的染色體異常，為了提高孕期唐氏綜合征的檢出率，以早孕期血清生化標志物妊娠相關蛋白-A（pregnancy associated plasma protein-A，PAPP-A）、人絨毛膜促性腺激素聯合胎兒頸后透明層（nuchal translucency，NT）的篩查方法得到廣泛應用。隨著人們對血清生化標志物的不斷探究，發現可將其用于胎兒非整倍體篩查外，其水平異常在預測妊娠并發癥方面也具有一定的意義[1-6]。其中，PAPP-A是預測子癇前期的良好指標，但將其單獨使用時的預測效能低，當聯合子宮動脈搏動指數時，預測效能可明顯提高[7]。本研究旨在通過收集2016年1月～2017年6月進行早孕期血清學篩查和（或）子宮動脈測量的相關病例，探討PAPP-A及子宮動脈搏動指數與子癇前期的相關性，評估兩者在預測子癇前期中的效能，為產科臨床監測、指導此類高危妊娠孕婦提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年1月～2017年6月在我院產前診斷中心行早孕期唐氏血清學篩查或聯合篩查并在我院定期產檢的單胎妊娠病例共2915例，均為初孕初產，無吸煙等不良嗜好，除外胎兒染色體異常、明顯結構異常、孕期合并妊娠期糖尿病及母體孕前高血壓病史者，最后有2608例納入本研究。對照組孕婦的平均年齡（29.4±4.1）歲，病例組的平均年齡（30.9±4.3）歲。根據孕期的妊娠結局，將發生子癇前期的114例孕婦作為病例組，未發生并發癥的正常孕婦共2494例作為對照組。

1.2 生化及生理標志物的檢測方法

所有病例的血清學篩查指標采用fluoroimmunoassay kit試劑盒在time-resolved 1234 Delfia儀器上完成檢測，以校正后的中位數倍數（multiple of the median，MOM）表示。母體的子宮動脈搏動指數采用美國 GE公司的E8超聲儀，探頭頻率為3.5～5.0MHz。該測量由同一人在同一機器上進行，孕婦取仰臥位，采用彩色多普勒進行血流顯像，確定子宮螺旋動脈的位置后使用脈沖多普勒進行取樣，取樣線與血管夾角＜ 30°，根據子宮螺旋動脈脈沖多普勒的血流頻譜，記錄其平均搏動指數，測量數據取連續三個心動周期平均值。

1.3 子癇前期的診斷標準

輕度子癇前期定義為妊娠20周后出現收縮壓≥140mm Hg和（或）舒張壓≥90mm Hg，伴蛋白尿≥0.3g/24h或隨機尿蛋白（+）；若出現下述任一不良情況診斷為重度子癇前期：收縮壓≥160mm Hg和（或）舒張壓≥110mm Hg；蛋白尿≥5.0g/24h；持續性頭痛或視覺障礙；持續性上腹部疼痛；肝臟功能異常；腎功能異常；胎兒生長受限或羊水過少等[8]。

1.4 統計學方法

采用SPSS17.0統計學軟件進行數據處理，計量資料以（）和中位數（M）表示，組間差異采用Student-t檢驗，采用受試者工作特性曲線評價篩查的敏感性和特異性。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血清中PAPP-A水平比較

2494例對照組孕婦血清中PAPP-A的中位數為1.06，114例病例組孕婦血清中PAPP-A的中位數為0.62，病例組PAPP-A水平低于對照組，且差異有統計學意義（t=6.073，P＜0.01）。見表1。

表1 兩組孕婦血清PAPP-A水平比較（MOM值）

2.2 兩組子宮動脈搏動指數水平比較

病例組與對照組中分別有78例、695例在超聲測量胎兒頸后透明層的同時進行了孕婦子宮動脈搏動指數的測量。兩組的子宮動脈搏動指數中位數分別為1.55和1.92，病例組子宮動脈搏動指數明顯高于對照組，且差異有統計學意義（t=7.104，P＜ 0.01）。見表2。

表2 兩組孕婦血清子宮動脈搏動指數水平比較

2.3 PAPP-A截斷值

根據正常妊娠結局病例的PAPP-A MOM值數據，計算第5百分位數為0.35，以此作為截斷值，其子癇前期的陽性預測值為18.8%，陰性預測值為95.6%。

2.4 單項標志物及其聯合篩查效果的比較

本研究中采用受試者工作特性曲線對PAPP-A、子宮動脈搏動指數以及兩者聯合時用于篩查子癇前期的效能進行了評估，其曲線下面積分別為：0.761、0.831和0.866。見圖1。

圖1 單個篩查指標及其組合的受試者工作特性曲線

3 討論

子癇前期是妊娠期高血壓疾病中的一類，可引起母體多器官損害、凝血功能異常、胎盤早剝，嚴重威脅母嬰健康。診斷為子癇前期的孕婦，早期預測、及時干預對降低母嬰死亡率有重要意義。隨著阿司匹林在預防子癇前期中的顯著作用逐步被認可，不斷有學者積極探討用于預測子癇前期的的標志物，以期提高預測子癇前期的效能[5-7，9]。有學者報道了子癇前期孕婦血清中PAPP-A水平較正常孕婦明顯降低[4，9-12]，但單獨用于預測子癇前期時，其檢出率較低。當聯合其他標志物時，子癇前期的檢出率明顯提高[13]。

PAPP-A（pregnancy associated plasma protein A），即妊娠相關蛋白A，是由胎盤合體滋養層細胞及蛻膜細胞分泌的一種大分子糖蛋白。在整個妊娠周期，母體學清中PAPP-A的濃度隨妊娠孕周逐步升高至足月。妊娠期間，母體血清中PAPP-A的濃度在一定程度上反映了胎盤的功能狀態。在子癇前期的孕婦，因其子宮螺旋小動脈重鑄不足導致胎盤灌流下降，使胎盤功能下降，影響PAPP-A的分泌。由于全身小血管痙攣，子宮動脈血流動力學發生改變。這使得PAPP-A和子宮動脈搏動指數可有效的用于子癇前期的預測。

本研究通過比較病例組和對照組孕婦孕11～13+6周血清中PAPP-A和子宮動脈搏動指數的水平，結果發現前者的PAPP-A水平顯著低于后者，而子宮動脈搏動指數顯著高于后者，這與國內外的報道一致[14-17]。當PAPP-A取第5百分位數作為預測子癇前期的截斷值時，其陽性預測值為18.8%，陰性預測值為95.6%，與國外報道相當[18]，具有較好的預測價值。此外，通過受試者工作特性曲線結果，發現當單獨使用標志物預測子癇前期時，子宮動脈搏動指數的篩查效能優于PAPP-A。這可能與妊娠期高血壓本身的基本病理生理變化有關。在子癇前期患者，其全身小血管痙攣，母體的子宮螺旋動脈發生動力學改變，直接表現為搏動指數異常；而當胎盤灌流受影響導致胎盤功能低下后，從而出現母體血清中PAPP-A水平降低。可見，子宮動脈搏動指數更加直接體現了母體情況。

目前，阿司匹林在預防子癇前期方面顯示有不錯的效果[19]，這使得通過一種預測方法篩查出高風險人群成為一項具有重大意義的措施。基于對PAPP-A和子宮動脈搏動指數在預測子癇前期的研究報道，以及目前可用的風險評估策略，可將其積極有效的運用于臨床，以達到早期預防，減少子癇前期的發生，對降低母嬰死亡率有重要意義。