2型糖尿病周圍神經病變與血清同型半胱氨酸的相關性分析

楊 毅，李蓬秋，鮮 楊，楊 艷，張學軍，吳冀川，包明晶，張 磊，朱顯軍

糖尿病周圍神經病變是2型糖尿病最常見的慢性并發癥之一，多元醇通路的激活、糖基化終末產物的堆積、氧化應激等因素均為其可能的發病機制，但具體仍不完全清楚。同型半胱氨酸(Homocysteine Hcy)是體內甲硫氨酸循環的正常代謝產物，是能量代謝和許多需甲基化反應的重要中間產物。目前研究表明，糖尿病微血管并發癥，包括糖尿病腎病及糖尿病視網膜病變和高Hcy可能有關。國外研究結果多有不同，目前國內研究較少。本研究旨在探討糖尿病周圍神經病變與血清Hcy的相關性。

1研究對象

選取2016年6月至2018年5月于四川省人民醫院內分泌科住院的2型糖尿病患者576例，均符合1999年WHO糖尿病診斷標準。糖尿病周圍神經病變診斷標準采用2013年《中國糖尿病周圍神經病變診斷和治療共識》[1]。排除標準：糖尿病急性并發癥、糖尿病大血管病變、腎功能不全(腎小球濾過率<60mL·min-1·(1.73m2)-1)、嚴重肝臟疾病、心力衰竭(心功能Ⅲ～Ⅳ級)，以及其他可能導致周圍神經損傷的疾病如營養缺乏、惡性腫瘤、脊髓病變等。參與統計神經病變組390例，男性225例，女性165例，年齡37～65歲，平均(54.6±12.9)歲，病程2～10年，平均(6.1±4.1)年；非神經病變組186例，男性115例，女性71例，年齡32～57歲，平均(44.3±12.9)歲，病程2～6年，平均(4.3±1.9)年。

2研究方法

2.1收集血壓、糖尿病病程、高血壓病程、吸煙史、飲酒史、二甲雙胍服用情況等，測量身高、體重，計算體質量指數(BMI= Kg/m2)。受檢者前1晚無高脂飲食及飲酒史，次晨抽取空腹靜脈血，采用高壓液相色譜法(Variant Ⅱ糖化血紅蛋白分析儀，美國BIO-RAD公司)測定HbA1c。自動生化儀(日立7600全自動生化儀，日立公司)測定FPG、2hPG(葡萄糖氧化酶法)、Hcy、LDL-C、HDL-C、Scr、UACR。放免法(Access, Bechma公司)測定葉酸及維生素B12。

2.2糖尿病周圍神經功能測定：對有臨床癥狀如肢端麻木、針刺痛、燒灼感等患者進行神經傳導測定及針擊肌電圖檢查(Medtronic Keypoint4，美國)，按照2013年《中國糖尿病周圍神經病變診斷和治療共識》[1]的要求測定雙下肢感覺和運動神經傳導速度。

3結 果

3.1糖尿病神經病變組和非神經病變組臨床特征比較：糖尿病神經病變組糖尿病病程、HbA1c、FPG、LDL-C、Hcy高于非神經病變組(P<0.05)，兩組間年齡、血壓、高血壓病程、吸煙比、飲酒比、BMI、2hPG、HDL-C、Scr、UACR、葉酸及維生素B12無統計學差異。兩組二甲雙胍使用情況相似。見表1。

表1 糖尿病周圍神經病變與非神經病變臨床特征比較

組別收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)吸煙病例(%)飲酒病例(%)HbA1c(%)神經病變組138±1674±312.36.410.4±3.1非神經病變組131±1176±610.97.27.5±1.1P值0.1911.0210.4430.3190.017

組別FPG(mmo L /L)2hPG(mmo L /L)Hcy(umo L /L)LDL-C(mmo L/L)HDL-C(mmo L /L)神經病變組12.4±2.415.6±3.912.6±3.75.6±1.81.9±0.6非神經病變組8.3±3.112.9±3.57.2±2.83.2±1.12.1±0.5P值0.0050.4910.0030.0170.985

組別Scr(umoL/L)UACR(ug/mg)葉酸(ng/m L)維生素B12pg/mL)雙胍藥物使用%)神經病變組56.3±10.820.7±3.48.6±2.4445.3±23.664非神經病變組48.9±11.619.2±2.36.9±2.1398.2±36.862P值0.8840.3070.2940.4390.571

3.2糖尿病周圍神經病變危險因素的多元回歸分析：通過校正糖尿病病程、HbA1c、FPG、LDL-C以及年齡、血肌酐、UACR、葉酸及二甲雙胍等因素，糖尿病病程、HbA1c、血清Hcy與神經病變呈正相關(P<0.05)。在校正維生素B12后，糖尿病病程、HbA1c、血清Hcy與神經病變仍呈正相關(P<0.05)。見表2。

表2 同型半胱氨酸對糖尿病周圍神經病變的獨立風險評估

4討 論

糖尿病周圍神經病變的發病機制目前尚未完全闡明，氧自由基的增加、糖基化終末產物的堆積，以及氧化應激等是糖尿病周圍神經病變的發病機制之一。一些長期血糖控制良好的患者仍易發生神經病變，其他某些代謝因素如高Hcy血癥可能與其相關。高Hcy血癥可增加氧自由基，促進活性氧的過多產生，降低內皮細胞NO的濃度。

Hcy在體內不能合成，只能通過食物中的蛋氨酸去甲基化轉化而來。目前國內外多項研究均提示，隨著血糖的升高，糖尿病周圍神經病變的發生率逐漸升高，Hcy、糖尿病病程及HbA1c均是2型糖尿病周圍神經病變的獨立危險因素，本研究與此相符[2-3]。糖尿病周圍神經病變與糖尿病腎病均為2型糖尿病慢性微血管并發癥，uACR與糖尿病周圍神經病變呈正相關，本研究與既往研究結果不相符合，可能與入組時基線血壓、BMI、血脂水平等有關。

影響血清Hcy代謝的因素很多，研究表明[4]，血漿Hcy水平與維生素B6、B12及葉酸水平呈負相關，當這三種營養素攝入不足時，血漿Hcy濃度升高。二甲雙胍的使用可影響維生素B12的吸收，但目前在B族維生素缺乏或不足的情況下，血清Hcy與糖尿病的結果也不完全一致[5]。 本研究提示，兩組觀察人群，二甲雙胍的使用情況無統計學差異，這與國內李建波等[6]的研究結果一致，在校正維生素B12后發現，血清Hcy與糖尿病周圍神經病變仍呈正相關，提示可能影響血清Hcy的其他因素均可影響糖尿病周圍神經病變的發生。本研究兩組人群，葉酸水平無差異，可能與入組人群飲食、運動等生活方式有關。既往研究提示，隨著年齡的增長，糖尿病周圍神經病變發生率與血清Hcy水平均逐漸升高，本研究的兩組人群，年齡無統計學差異，可能與高Hcy呈逐漸年輕化趨勢有關[7]。

本研究存在一定的局限性，如糖尿病大血管病變與高Hcy血癥有相關性[8-10]，本研究未統計頸動脈及下肢動脈病變情況。研究人群僅統計了有無糖尿病周圍神經病變，但合并糖尿病自主神經病變的患者，是否可導致研究結果的不一致，仍需進一步研究。本研究為該地區常住人口，其他如飲食情況、生活方式、維生素B6、人口基因多態性等均可影響血清Hcy的代謝，1型糖尿病能否得到同樣的結果，我們將加大樣本量、采取多中心的前瞻性研究進一步證實。高Hcy血癥與2型糖尿病周圍神經病變的發生有相關性，檢測血清Hcy，對早期篩查2型糖尿病周圍神經病變，隨訪其治療效果有臨床價值。