子宮動脈血流動力學參數與D-二聚體預測孕早期不明原因復發性流產的價值

林濤 沈曉露 汪海 陳玄宇 鄭加永

不明原因復發性流產（unexplained recurrent sportaneous abortion，URSA）是臨床上比較常見的一種疾病，由于患者反復流產，常常不能得到正常存活胎兒，并且多次流產后可能導致宮腔粘連，進一步引起不孕癥，如此反復，陷入惡性循環。因此，對于URSA的病因篩查及預防顯得猶為重要。筆者對子宮動脈血流動力學參數與D-二聚體預測孕早期URSA的價值進行了探討，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2015至2017年在本院就診的流產患者548例，其中門診行人工流產術、既往無稽留流產史的宮內早孕、單活胎患者420例為早孕組（NEP組）；既往有≥2次不明原因稽留流產史的宮內早孕、單活胎患者128例為URSA早孕組（AEP組）。兩組患者年齡、BMI、孕次、基礎促卵泡素（FSH）和抗繆勒氏管激素（AMH）比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。排除標準：（1）超聲及宮腔鏡檢查子宮畸形、子宮黏膜下肌瘤和子宮內膜息肉；（2）有糖尿病、甲狀腺疾病等內分泌異常；（3）感染、Torch 陽性；（4）夫婦染色體異常；（5）抗心磷脂抗體陽性；（6）抗核抗體陽性；（7）有系統性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病；（8）血栓史。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 子宮動脈血流動力學參數檢測 所有患者均行經陰道彩色多普勒超聲檢查，測量子宮動脈血流動力學參數，包括搏動指數（PI）、阻力指數（RI）、收縮期峰值流速/舒張末期流速（S/D）。子宮動脈血流頻譜測量的技術要點如下：（1）取樣子宮動脈血管內，糾正取樣角度＜60°，每次選定3～5個穩定頻譜波測定上述血流動力學參數值；（2）B超掃查的時間之和在5min以內；（3）多普勒信號取樣不超過1min；（4）所有血流動力學參數的測定均由同一專業人員完成，取6個連續的心動周期。所有患者于孕7～9周行子宮動脈血流動力學參數檢測。當AEP組患者D-二聚體升高時則使用低分子肝素[通用名：達肝素鈉注射液，規格：0.2ml∶5 000IU（抗 Xa）注射液，批準文號：H20170040，輝瑞比利時公司]治療，治療后14d復查B超；NEP組不使用低分子肝素治療。

1.2.2 D-二聚體水平檢測 采用Stago-Revolution全自動血凝儀、STA-Liatest D-Di試劑盒（法國Diagnostica Stago公司），使用免疫比濁法，用光度計檢測含有乳膠顆粒的懸濁液吸光度（反映測試樣本中D-二聚體水平）。所有患者于孕7～9周抽取靜脈血檢測D-二聚體水平，如有低分子肝素治療，則治療后7d復查。

1.3 統計學處理 采用GraphPad Prism 6.0統計軟件。計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗。AEP組患者子宮動脈血流動力學參數與D-二聚體水平的相關性分析采用Pearson相關。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 AEP組患者左右兩側子宮動脈血流動力學參數比較 AEP組患者左右兩側子宮動脈血流PI、RI、S/D比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），即兩側子宮動脈血流阻力不存在差異，見表2。

表2 AEP組患者左右兩側子宮動脈血流動力學參數比較

2.2 兩組患者子宮動脈血流動力學參數和D-二聚體水平比較 AEP組患者PI、RI、S/D和D-二聚體水平均高于NEP組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者子宮動脈血流動力學參數和D-二聚體水平比較

2.3 AEP組患者使用低分子肝素治療前后子宮動脈血流動力學參數比較 AEP組中有105例患者使用低分子肝素治療。與治療前比較，治療后PI、S/D均下降，差異均有統計學意義（均P＜0.05），而治療前后RI比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 AEP組患者使用低分子肝素治療前后子宮動脈血流動力學參數比較

2.4 AEP組患者子宮動脈血流動力學參數與D-二聚體水平的相關性分析 AEP組患者RI、PI與D-二聚體水平均無相關性（r=0.020和0.101，均P＞0.05）；而S/D與D-二聚體水平呈正相關（r=0.203，P＜0.05）。

3 討論

正常妊娠時，子宮動脈隨著胎兒孕齡的增長而由非孕時的屈曲狀態逐漸變直、血管變粗、管腔增大，血流速度加快，以低阻力高速度狀態來提高子宮動脈血流的灌注。孕早期胎盤還未形成，胚胎發育主要依賴于子宮螺旋動脈的血流灌注，將含氧及營養豐富的母體血液送至絨毛間隙，在母胎界面與胚胎進行物質交換，因此，子宮動脈的血供對胚胎發育十分重要。子宮動脈多普勒超聲頻譜與其組織學的形態變化保持基本一致，隨著孕周的增加，子宮動脈多普勒血流參數PI、RI和S/D值緩慢下降，同時舒張早期的切跡逐漸變小甚至消失[1]。

病理狀態下，滋養細胞對胚胎著床處螺旋動脈的侵蝕受到抑制，螺旋動脈未發生改變或呈輕度改變狀態，管腔阻力依然稍大，以至于子宮動脈的血流灌注不充分，影響到胚胎的生長及發育，甚至死亡[2]。研究表明導致URSA的病理生理改變主要是影響凝血功能，微小血管的血栓及血栓前狀態引起螺旋動脈病變和胎盤血栓形成栓塞或梗死，損傷胎盤功能，從而使胚胎缺血缺氧進而流產[3-4]。嚴重的孕婦可表現為不孕癥，進一步嚴重的表現為反復流產，還有些孕婦表現為孕晚期胎死宮內[5]。而子宮動脈血流動力學參數測定可用來評估滋養細胞侵襲能力和子宮-胎盤血流灌注情況。

本研究顯示AEP組患者子宮動脈血流動力學參數均高于NEP組，反映了AEP組子宮動脈血流的高阻力狀態。子宮動脈血流阻力水平與氧分壓和血管內的平滑肌數量相關，PI、RI、S/D這3個指標能準確反映母胎之間的血液灌注情況。隨著孕周的進展，子宮動脈血流灌注增加，RI、PI、S/D逐漸下降，復發性流產患者高凝狀態下如果子宮動脈阻力高，絨毛間隙內的血流就會減少，單位時間內母體供給蛻膜處的血流就會減少，最終會影響胚胎的著床和后期的生長[6]。Everett等[7]研究認為子宮動脈血流PI值的升高提示血管內皮功能障礙。研究顯示子宮動脈血流阻力高的URSA患者內膜局部血管化程度降低[8]，從而直接影響子宮的血流灌注及母體子宮與胎兒之間的血液循環狀況[9]，這可能是導致胎盤局部缺血、血栓形成，影響胚胎著床后妊娠維持，最后致使胚胎停育的原因之一[10]。

本研究中AEP組患者D-二聚體水平及子宮動脈血流動力學參數均增高，提示血液高凝狀態可能與復發性流產有關。通過抗凝治療能改善孕婦的血液高凝狀態，改善子宮動脈血流狀況[11]。低分子肝素是一種特殊的多聚糖，具有很強的抗凝作用，可與抗凝血酶Ⅲ發生結合，促進血栓溶解，并能改善胎盤微循環狀態[12-13]。有研究表明低分子肝素治療后，子宮動脈血流阻力或D-二聚體水平出現下降[14-15]。

本研究顯示子宮動脈血流中S/D與D-二聚體水平呈弱正相關性，提示URSA患者再次妊娠，其在孕早期階段，S/D值越大，D-二聚體水平越高，可能再次流產的風險越大。

綜上所述，本研究顯示孕早期URSA患者子宮動脈血流動力學參數及D-二聚體水平高于正常早孕婦女，子宮動脈血流動力學參數聯合D-二聚體水平檢測能很好地預測子宮動脈血流阻力及血液高凝狀態，孕早期URSA患者測量子宮動脈血流動力學參數具有簡便、易行、可重復性等優點，能幫助臨床醫生了解子宮動脈血流狀況、循環功能及血栓前狀態，對預測和治療URSA有一定的指導價值。低分子肝素對改善患者的子宮動脈血流阻力有效。