TDF+3TC+EFV和AZT+3TC+EFV方案治療96周對初治HIV感染者腎功能的影響

孫建軍，劉 莉，沈銀忠，張仁芳，官麗倩，王江蓉，齊唐凱，王珍燕，湯 陽，宋 煒，陳 軍，盧洪洲

自1996年以來，高效抗反轉錄病毒治療的廣泛應用使得艾滋病的發病率和病死率明顯下降[1]。而對于抗病毒治療資源較為有限的國家和地區，可供選擇的抗病毒藥物仍較為有限。我國《艾滋病診療指南第三版（2015版）》[2]中提出富馬酸替諾福韋二吡呋酯（tenofovir disoproxil fumarate,TDF）+拉米夫定（lamivudine, 3TC）+依非韋倫（efavirenz, EFV）組合仍是首選方案，而將齊多夫定（zidovudine, AZT）+3TC+EFV組合作為備選方案。在臨床應用中，前一方案雖在用藥便捷性上優于后者，但前者方案中的TDF有潛在的腎毒性，為臨床醫師所顧忌。有多個來自歐美的研究發現TDF導致腎毒性的發生率較低（0.5%～2.0%），且發生腎毒性的風險與患者的年齡、種族以及抗病毒治療前所合并的疾病等因素有關[3-5]。而亞洲人群體質量普遍小于歐美人群，TDF的腎毒性發生情況不完全等同于歐美國家。來自亞洲的一些國家，如日本、新加坡、越南的研究發現，低體質量的HIV感染者，TDF相關腎損害的風險顯著升高[6-10]。我國也有類似的TDF應用致相關腎毒性的研究報道[11-13]。但鑒于HIV感染本身亦可導致腎功能受損[5，14]，因而在應用抗病毒藥物過程中，腎功能變化可能是HIV感染控制情況與藥物影響的綜合結果[5，15]。因此，比較采用不同方案進行抗病毒治療的HIV感染初治患者的腎功能變化，對于用藥選擇范圍較小的臨床病例更具有借鑒價值，但是此類研究報道較少。

本研究選取分別采用我國一線方案TDF+3TC+EFV與備選方案AZT+3TC+EFV進行抗病毒治療的HIV感染初治患者，分析了2組患者治療前后血清肌酐、估算腎小球濾過率（estimated glomerular fi ltration rate, eGFR）等變化情況，以期為今后在臨床用藥選擇、隨訪建議方面提供參考。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2012年1月1日—2014年5月30日，在上海市公共衛生臨床中心艾滋病門診就診，使用TDF+3TC+EFV方案（簡稱為TDF組）或AZT+3TC+EFV方案（簡稱為AZT組）進行抗病毒治療并隨訪的初治HIV感染者1045例為研究對象。其中，TDF組455 例，AZT組590例。納入標準：①由上海市各區疾病預防控制中心確診HIV感染且選用TDF+3TC+EFV方案或AZT+3TC+EFV方案抗HIV治療；②在上海市公共衛生臨床中心長期隨訪復查，至少2 次。排除標準：①缺乏基線血清肌酐或基線CD4+T細胞計數值；②在2012年1月—2014年5月間，隨訪次數少于2次。對于隨訪中換藥者，換藥后的腎功能檢測結果不再納入本次數據分析。TDF組因治療中出現腎功能損害換藥5例，換藥前的數據亦納入研究結果，換藥后未再按照TDF組隨訪；AZT組無因腎功能損害而換藥者。本次研究采用回顧性、匿名的資料收集方法，不涉及患者隱私，故倫理審查中同意免除知情同意簽字。

1.2 方法 收集并分析2組患者的人口學資料及臨床治療數據。采用CKD-EPI公式（包含4個變量：種族、年齡、性別及血清肌酐值）計算患者eGFR[正常參考范圍為＞90 ml/（min·1.73 m2） ][16]。

1.3 統計學處理 采用SPSS 19.0統計軟件對數據進行分析。患者年齡、基線CD4+T細胞計數、血清肌酐、血紅蛋白等計量資料不符合正態分布，采用中位數和四分位數表示，即M（Q1，Q3），2組間基線水平的計量資料比較采用秩和檢驗（Mann-Whitney U）；計數資料組間比較采用χ2檢驗。P ＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 2組患者一般基線資料特征 2組患者在性別、年齡、傳播途徑構成以及WHO感染分期方面差異無統計學意義（P均＞0.05）。此外，2組患者的CD4+T細胞計數、血清肌酐及eGFR的基線水平比較，差異無統計學意義（P均＞0.05）。但TDF組體質量顯著低于AZT組，而后者的貧血患者所占比例顯著低于前者（P均＜0.05）。見表1。

2.2 2組抗病毒治療后HIV RNA載量水平 治療24周時，TDF組（335例獲得隨訪）HIV RNA載量＜200 copies/ml的患者占97%，HIV RNA載量＞200 copies/ml者（9例）的中位水平是691（303，1915） copies/ml；AZT組（522例 獲得隨訪）HIV RNA載量＜200 copies/ml的患者占99%，＞200 copies/ml者（5例）的中位水平是2080（649，24 450）copies/ml。在治療72周時，2組的HIV RNA載量＜200 copies/ml的患者數均＞95%（TDF組為100%，AZT組為98%）

2.3 2組患者治療前后eGFR變化 TDF組的基線、治療48周、96周eGFR分別是113.1（103.0，120.5） ml/（min·1.73 m2）、114.0（103.3，121.0） ml/（min·1.73 m2）和 112.2（103.7，121.2） ml/（min·1.73 m2）；AZT 組分別是 112.9（101.5，120.5） ml/（min·1.73 m2）、116.2（107.4，123.4） ml/（min·1.73 m2）和118.1（107.2，124.8） ml/（min·1.73 m2）。與治療前相比，TDF組治療48周時eGFR水平有稍微升高，而在治療96周時又回落至基線水平。而AZT組患者，治療48周及96周時的eGFR水平與基線eGFR水平相比均有升高。見圖1。

2.4 2組患者治療前后出現eGFR＜90 ml/（min·1.73 m2）患者比例變化 TDF 組治療前eGFR＜90 ml/（min·1.73 m2）的患者比例為9.0%，此后隨著治療時間延長，此類患者比例持續下降，在治療60周時再次升高至7.3%；而AZT組治療前 eGFR ＜ 90ml/（min·1.73 m2） 的 患者比例為10.5%，此后隨著治療開始及療程延長，此類患者所占比均在5.0%以內。在治療第12周時，2組中eGFR ＜ 90 ml/（min·1.73 m2）的患者比例比較，差異具有統計學意義（χ2=2.18，P=0.03），其余隨訪節點中，2組 eGFR ＜ 90ml/（min·1.73 m2）的患者比例均無顯著性差異。見圖2。

表1 TDF組和AZT組患者人口學資料及臨床數據差異的比較Table 1 Comparison of demographics and clinical data for HIV patients in TDF and AZT groups

圖1 2組患者治療前后eGFR變化趨勢Figure 1 The changes of eGFR of patients in 2 groups before and after treatment

2.5 2組基線eGFR低于正常者治療前后eGFR變化 TDF 組中基線 eGFR ＜ 90 ml/（min·1.73m2）者42例，治療48周時eGFR中位水平為102.1（93.0，111.8） ml/（min·1.73m2），較基線有明顯上升。AZT組中基線eGFR＜90 ml/（min·1.73m2）者61例，治療48周時eGFR中位水平是99.0（91.1，105.2） ml/（min·1.73m2），較基線eGFR水平有所升高。見圖3。

3 討 論

本研究對我國初治HIV感染者接受TDF+3TC+EFV方案或AZT+3TC+EFV抗病毒治療后腎功能變化情況進行了隨訪比較。這2種方案是目前我國所有抗HIV治療定點機構中使用率最高的組合[13]，了解其治療后腎功能變化有助于指導臨床實踐中針對初治HIV感染者的用藥選擇。

本研究發現選用這2種不同抗病毒方案的初治患者，基線的體質量以及貧血狀況存在顯著差異。其原因可能是患者在啟動抗病毒治療之前進行了基線篩查。篩查中存在貧血或者血紅蛋白偏低的的患者，在實際用藥中規避了AZT，使得存在類似狀況的HIV感染者更多地接受了TDF組的方案[2]。同時本研究發現，選用TDF方案抗病毒治療患者，其治療前eGFR水平高于AZT組，這也說明本次研究選取的人群符合常規診療思路及規范，能夠代表真實臨床情形。

圖2 2組治療前后 eGFR＜90 ml/（min·1.73 m2）的患者比例變化情況Figure 2 The changes of the proportion of patients with eGFR ＜ 90 ml/(min·1.73 m2) in 2 groups before and after treatment

圖3 2組基線eGFR低于正常者治療前后eGFR變化Figure 3 The changes of eGFR of patients with baseline eGFR ＜ 90 ml/(min·1.73 m2) in 2 groups before and after treatment

此外，本研究中采用TDF方案進行抗病毒治療的初治HIV感染者，啟動治療的48周內eGFR水平較基線稍有升高，之后趨于平緩，治療至96周時，患者的eGFR較基線稍偏低。結合患者治療24周病毒載量檢測結果發現，在抗病毒治療24周后，大部分患者病毒抑制良好（＜200 copies/ml者的比例為97%），與部分文獻報道認為抗HIV治療初期有效的病毒抑制可能有助于HIV感染者腎功能恢復之結論相符[17-18]。本研究中，HIV感染者在治療初期病毒載量抑制效果良好可部分解釋使用TDF方案抗病毒治療患者在開始48周內eGFR有輕微升高的現象：在抗病毒之初，HIV受抑制而緩解了HIV感染導致的腎損害，加之用藥時間較短，TDF對腎功能的影響尚未顯現。隨后繼續用藥延長至96周，雖然HIV載量水平進一步降低，但隨著暴露于TDF時間延長，藥物對腎臟的影響逐漸顯現，2者影響疊加后呈現出較基線輕微降低的eGFR。而AZT組，進行抗病毒治療至48周時，HIV復制水平顯著下降，病毒感染對腎臟的影響減少，因此患者eGFR顯著上升；抗病毒治療24周后病毒抑制水平較72周時無顯著變化，而藥物對腎功能亦無顯著影響，因而患者eGFR水平能保持平穩至96周甚至108周。本研究中TDF抗HIV治療后患者腎功能無明顯變化的結論與Mulubwa等[19]研究結論類似，但與其余TDF相關腎毒性研究存在差異[20-23]，可能原因在于本研究所入選的感染者年齡較低（中位年齡約33歲），且國外研究的感染者多有基礎疾病，如高血壓、糖尿病等。此類合并癥均會促進HIV感染者腎功能減退的發生[24-26]。對于治療前60 ml/（min·1.73 m2）＜ eGFR ＜ 90 ml/（min·1.73 m2）的感染者，同樣能夠在抗病毒治療后呈現腎小球濾過率回升至正常水平的情況。

本次研究尚存在諸多不足：本次研究為回顧性分析，所收集的資料具有局限性，如基線病毒載量數據缺如，尚無患者嗜肝病毒感染情況以及如高血壓病、糖尿病等基礎疾病分布情況，在一定程度上影響本次研究結果的可靠性；此外由于本次研究為單中心數據，不能完全代表其他地區抗HIV治療情況；研究中隨訪時間不足，治療2年以上的數據有待于進一步整理分析。

綜上所述，對于我國HIV感染之初治患者，應用TDF+3TC+EFV治療方案者，治療前2年患者腎功能無明顯減低；對于60 ml/（min·1.73 m2）＜eGFR ＜ 90 ml/（min·1.73 m2）的感染者，TDF 組治療后同樣可以使eGFR保持穩定。關于TDF組遠期治療后腎功能變化有待于進一步觀察。