瑞舒伐他汀鈣合成中Wittig反應的烯烴雜質的合成及其核磁共振二維譜解析

劉霞 龔杰 陳斌 張桂菊 張惠芝 謝永居

摘 要 瑞舒伐他汀鈣是一種調脂藥物，在通過Wittig反應合成其中間體R1的過程中會產生烯烴雜質。本研究通過多聚甲醛合成此烯烴雜質，并用核磁共振氫譜（1H-NMR）、核磁共振碳譜（13C-NMR）和核磁共振二維相關譜DEPT135、HSQC、HMBC對合成的烯烴雜質進行結構歸屬解析。

關鍵詞 瑞舒伐他汀鈣 烯烴雜質 Wittig反應 核磁共振二維譜解析

中圖分類號：O657.61； R914.5 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2019）09-0067-04

Synthesis of olefin impurity from Wittig reaction in rosuvastatin calcium synthesis and the analysis of its two-dimensional nuclear magnetic resonance spectrum

LIU Xia*， GONG Jie， CHEN Bin， ZHANG Guiju， ZHANG Huizhi， XIE Yongju**（Jiangxi Fushine Pharmaceutical Co.， Ltd.， Jiangxi Jingdezhen 333000， China）

ABSTRACT Rosuvastatin calcium is a lipid-lowering drug. The olefin impurity from the Wittig reaction in the synthesis of intermediate R1 was synthesized by paraformaldehyde and its structure attribution was analyzed by 1H-NMR， 13C-NMR， DEPT135， HSQC， and HMBC.

KEY WORDS rosuvastatin calcium； olefin impurity； Wittig reaction； 2D-NMR analysis

瑞舒伐他汀鈣是一種調脂藥物，自2002年11月在荷蘭首先獲得批準后，現已在世界上60多個國家上市。瑞舒伐他汀鈣具有強力的3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制活性，其降低低密度脂蛋白膽固醇水平、升高高密度脂蛋白膽固醇水平的作用優于已上市的其他他汀類藥物，耐受性和安全性均好，被譽為“超級他汀類藥物”[1]。目前，在瑞舒伐他汀鈣的合成過程中一般都有通過Wittig反應合成中間體R1的步驟（圖1上部），此反應中會產生烯烴副產物，產生原因為D5的醇解反應產物D6中殘剩有甲醇，甲醇在D7的合成過程中被氧化成甲醛，甲醛參與Wittig反應產生了烯烴雜質（圖1下部）。有文獻[2]報告了此烯烴雜質的合成方法，我們對該合成方法作了改進[3]，但對此烯烴雜質的核磁共振信號歸屬還未進行研究。本研究通過多聚甲醛合成此烯烴雜質，并用核磁共振一維譜和二維相關譜對合成的烯烴雜質進行結構歸屬解析。

1 儀器與試劑

1.1 儀器

Bruker 400 MHz核磁共振波譜儀（德國Bruker公司）；UTP-313電子天平（上海花潮電器有限公司）。

1.2 試劑

Z8.2（江蘇阿爾法藥業有限公司）；二甲基亞砜、多聚甲醛、碳酸鉀、甲苯、甲醇、氘代氯仿（均國藥集團化學試劑有限公司）。

2 實驗方法

烯烴雜質的核磁共振波譜均用Bruker 400 MHz核磁共振波譜儀檢測，其中1H-NMR檢測的觀測頻率為400MHz，13C-NMR檢測的觀測頻率為100 MHz。核磁共振實驗采用5 mm直徑的核磁管，其一維、二維實驗均于控溫下進行。烯烴雜質的純度用安捷倫1260液相色譜儀檢測，質譜用Waters Xevo G2-XS Tof質譜儀檢測，紅外光譜用島津IRAffinity-1紅外光譜儀檢測。

3 烯烴雜質的合成

在500 L四口燒瓶中依次加入二甲基亞砜 50 ml、Z8.2 10.0 g、多聚甲醛0.9 g、碳酸鉀20.8 g，攪拌、升溫， 70 ℃下保溫反應30 min，然后降溫至30 ～ 40 ℃，加入甲苯100 ml，攪拌、過濾。濾液中加入水100 ml，攪拌10 min后分液，有機相用水100 ml分2次洗滌，45 ℃下減壓蒸餾至干，甲醇重結晶、過濾、烘干，即得烯烴雜質，收率為88.6%，純度為99.2%，質譜檢測顯示分子量為350（[M+1]+）（圖2）。烯烴雜質的紅外光譜譜帶（單位：cm-1）為3 066、2 972、2 873、1 670、1 602、1 508、1 438、1 371、1 338、1 157、968（圖3），顯示與烯烴、苯環、甲基、烯烴、磺酰胺等基團相吻合。

4 烯烴雜質的核磁共振波譜解析

以氘代氯仿為溶劑，進行烯烴雜質的核磁共振波譜檢測。

1H-NMR譜圖（圖4）顯示，烯烴雜質分子中有多組質子信號，共含20個質子，部分活潑質子未出峰。δ7.26是溶劑的質子信號。

13C-NMR譜圖（圖5）顯示，烯烴雜質分子中有多組碳信號，共含17個碳，部分等同性碳在同一位置出峰。

DEPT135譜圖（圖6）顯示，烯烴雜質分子中有1組仲碳、7組叔碳或伯碳，其余為季碳。依據HSQC譜圖（圖7）可以確認各組碳與氫的連接關系。

DEPT135譜圖顯示，δ 121.30為仲碳，對應為C24，對應的HSQC譜圖中，δ 5.18（dd， 1H）/δ 5.47（dd， 1H）歸屬為H24。根據脂肪族普通甲基的出峰規律，δ 1.26（s， 3H）/δ 1.28（s， 3H）歸屬為H14/H15，對應的HSQC譜圖中，δ 20.76歸屬為C14/C15。

在HMBC譜圖（圖8）中，C14/C15與δ 3.40 ～ 3.48（m， 1H）有相關，因此δ 3.40 ～ 3.48（m， 1H）歸屬為H13，對應的HSQC譜圖中，δ 30.79歸屬為C13。

在HMBC譜圖中，δ 173.75與H13/H14/H15均有相關，因此δ 173.75歸屬為C11；δ 121.27與H13有相關，因此δ 121.27歸屬為C10；C24與δ 6.62 ～ 6.69（m， 1H）有相關，結合烯烴的出峰規律，δ 6.62 ～ 6.69（m， 1H）歸屬為H23，對應的HSQC譜圖中，δ 130.22歸屬為C23。

在HMBC譜圖中，與H23有相關的碳信號包括C10、C11和δ 162.35，因此δ 162.35歸屬為C9。

在1H-NMR譜圖中，δ 3.52、δ 3.58均為單峰，且均含3個質子，因此歸屬為H1或者H6。此外，在HMBC譜圖中，δ 156.29與H1或者H6有相關，因此δ 156.29歸屬為C7，δ 3.58（s， 3H）歸屬為H6，δ 3.52（s， 3H）歸屬為H1，對應的HSQC譜圖中，δ 41.43歸屬為C1，δ 32.06歸屬為C6。

在13C-NMR譜圖中，根據氟苯的出峰規律，結合氟對相連的碳原子的裂分規律，δ 162.31（J=248 Hz）歸屬為C19。結合對稱性，在1H-NMR譜圖中，δ 7.07 ～ 7.12（m， 2H）和δ 7.67 ～ 7.70（m， 2H）歸屬為H18/H20或者H17/H21。再結合氟原子的電負性性質，δ 7.67 ～ 7.70（m， 2H）歸屬為H17/H21，δ 7.07 ～ 7.12（m， 2H）歸屬為H18/H20，對應的HSQC譜圖中，δ 114.02（J=21 Hz）歸屬為C18/C20，δ 131.10（J=8 Hz）歸屬為C17/C21。在DEPT135譜圖中，δ 133.35（J=3 Hz）為季碳，歸屬為C16。

至此，烯烴雜質的1H-NMR和13C-NMR譜圖解析完畢，結構歸屬結果歸納見表1和表2。

5 結語

本研究通過多聚甲醛合成烯烴雜質，并用1H-NMR、13C-NMR以及核磁共振二維相關譜DEPT135、HSQC、HMBC對合成的烯烴雜質進行了結構歸屬解析。

參考文獻

[1] Carswell CI， Plosker GL， Jarvis B. Rosuvastatin [J]. Drugs， 2002， 62（14）： 2075-2085.

[2] Mallela SPS， Nandi S， Nangi GBS， et al. Process for preparing pyrimidine propenaldehyde： US， 8394956B2 [P]. 2013-12-03.

[3] 謝永居， 龔杰， 張桂菊， 等. 一種瑞舒伐他汀鈣中間體雜質的制備方法： 中國， 201510423435.1 [P]. 2015-12-16.