2011～2018年某兒童醫(yī)院中成藥致167例不良反應的分析*

姜 辰

無錫市兒童醫(yī)院 藥學部，江蘇無錫 214023

中成藥是在中醫(yī)藥理論指導下，以中藥飲片為原料，按規(guī)定的處方和標準制成具有一定規(guī)格的劑型、可直接用于防治疾病的制劑[1]。藥品不良反應（adverse drug reaction，ADR）是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關的有害反應，包括副作用、過敏反應、毒性反應、藥物依賴性、繼發(fā)反應及致癌、致畸、致突變等[2]。兒童用藥劑量按照體重計算，因其肝藥酶代謝系統(tǒng)發(fā)育不成熟，以及大多數(shù)中成藥在兒童群體中的風險尚不明確等，都是造成兒童ADR發(fā)生的因素。為了解兒童中成藥ADR發(fā)生的情況，對無錫地區(qū)唯一一家三級兒童?？漆t(yī)院在一時間段中、中成藥所致兒童ADR進行統(tǒng)計分析，為臨床安全用藥提供參考。

1 資料和方法

采用回顧性研究方法，從該院ADR監(jiān)測管理系統(tǒng)中收集2011～2018年6月門急診、住院患兒共167例中成藥ADR報告，分別對患兒性別、年齡、藥品劑型、給藥途徑、主要臨床表現(xiàn)以及原患疾病等情況進行統(tǒng)計分析。ADR報告均經(jīng)過無錫市藥品不良反應監(jiān)測中心復審確認。

2 結 果

2.1 中成藥致ADR占比

2011～2018年6月該院共上報ADR 1643例，其中由醫(yī)師上報的為1628例（99.09%），由藥師上報的僅為15例。中成藥所致ADR 167例（10.16%）。

2.2 ADR患兒的性別及年齡分布

在 167例 ADR中，男 101例（60.48%），女 66例（39.52%），男女比例為 1.53∶1；患兒年齡 0～13 歲，其 中 0～3 歲 67 例 （40.12% ），4～6 歲 60 例（35.93%），7歲以上 40例 （23.95%）。0～6歲共 127例（76.05%）。

2.3 ADR涉及的給藥途徑和藥品劑型

167例ADR共涉及3種給藥途徑：靜脈滴注143例（85.63%）；口服 22例（13.17%）；外用 2例（1.20%）。共涉及10種藥品劑型：注射液129例（77.25%）；粉針劑 14例 （8.38%）；口服液 9例（5.39%）；片劑 4例（2.40%）；合劑 3例（1.80%）；顆粒劑 2例（1.20%）；糖漿劑 2例（1.20%）；膠囊劑 2例 （1.20%）； 洗劑 1例 （0.60%）； 軟膏劑 1例（0.60%）。此外，中藥注射液ADR的發(fā)生率為0.22‰（129/574797）。

2.4 ADR涉及的藥物種類

在167例ADR中，涉及的藥物主要有：熱毒寧注射液 67例 （40.12%）；痰熱清注射液 38例（22.75%）；喜炎平注射液 19例（11.38%）；炎琥寧粉針 14例（8.38%）；其他 29例（17.37%）。

2.5 ADR主要臨床表現(xiàn)

不良反應最多累及的系統(tǒng)是皮膚，主要臨床表現(xiàn)為皮疹、蕁麻疹、皮膚腫痛、瘙癢等；其次為消化系統(tǒng)，主要臨床表現(xiàn)為嘔吐、腹痛、腹瀉、腹部不適等；第3位累及的是呼吸系統(tǒng)，主要臨床表現(xiàn)為胸悶、咳嗽等。見表1。

表1 ADR累及系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)

2.6 發(fā)生ADR患兒的原患疾病情況

發(fā)生ADR患兒原患疾病記錄明確的有83例。呼吸系統(tǒng)疾病最多 （52例），其中扁桃體炎16例（30.77%）、肺炎16例 （30.77%）、支氣管炎10例（19.23%）、急性上呼吸道感染 7例（13.46%）、皰疹性咽峽炎 2例（3.85%）、鼻竇炎 1例（1.92%）；其次為病毒性腦炎8例（9.64%）、手足口病7例（8.43%），其他原發(fā)病16例 （19.28%）。原發(fā)病不詳?shù)挠?4例：2011年 6例（7.14%）、2012年 19例（22.62%）、2013年 20例（23.81%）、2014年 1例（1.19%）、2015年 10例（11.90%）、2016年 16例（19.05%）、2017年8例（9.52%）、2018年 4例（4.76%）。

2.7 新的/嚴重的ADR

新的/嚴重的ADR由藥品不良反應監(jiān)測室專職人員審核后，上報國家ADR監(jiān)測中心，由無錫市藥品不良反應監(jiān)測中心工作人員復核確定。在167例ADR中，無新的不良反應；嚴重的ADR 1例，表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、口唇青紫。見表2。

表2 嚴重的ADR發(fā)生過程與轉歸

3 討 論

隨著中醫(yī)藥的進步和療效的不斷提高，人們對中醫(yī)藥更加熱愛。中藥及其制劑在臨床上的應用也越來越廣泛。

在該院上報的167例中成藥ADR中，患兒男女比例為1.53∶1，男性比例高于女性，究其原因尚不明確。6歲以下兒童不良反應發(fā)生率較高，主要原因是大部分中成藥無明確的兒童用法用量，致精準用藥不夠。兒童用藥劑量根據(jù)年齡或體重計算，年齡越小，其器官生理功能發(fā)育不成熟，用藥風險相對要大。另外，很多藥物在兒童這一群體中的風險尚不明確，更易導致ADR的發(fā)生。

由于中藥注射劑靜脈注射起效快、解決了患兒口服中藥苦澀的難題；然而，隨著使用的增加，中藥注射劑不良反應也在不斷增加，甚至造成嚴重后果。在發(fā)生ADR的給藥途徑中，靜脈滴注占首位，劑型以注射液和粉針劑最為多見。

熱毒寧注射液導致的ADR可累及皮膚及其附件、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等，其中皮膚及其附件比例最高，主要表現(xiàn)為皮疹、瘙癢和斑丘疹等[3]。

痰熱清注射液導致的ADR主要為皮膚及其附件損害，且大多發(fā)生在用藥1h內(nèi)[4]。

喜炎平注射液導致的ADR占比前三位，為消化系統(tǒng)損害、皮膚及其附件損害、用藥部位疼痛。每日用藥2次以上、療程超過1周，以及合并應用抗菌藥物或其他中成藥時，ADR發(fā)生率升高[5]。

在注射用炎琥寧引起的ADR中，0～17歲較多（61%），大多發(fā)生在用藥30 min內(nèi)，臨床表現(xiàn)以皮膚及其附件損害和全身性損害多見[6]。

建議臨床嚴格遵循 “能口服就不靜脈給藥”的原則。在必須靜脈滴注時，應詳細查清患兒藥物過敏史，并嚴格按照藥品說明書規(guī)定選擇溶媒、稀釋濃度、滴注速度，在滴注的60 min內(nèi)密切觀察患兒的臨床表現(xiàn)，以保證用藥的安全性。

在ADR患兒原患疾病明確的83例中，呼吸系統(tǒng)疾病比例最高，中成藥在其中發(fā)揮抗病毒作用。中成藥復方制劑抗病毒機制有其特點：一方面直接抑制病毒本身，清除病原體；另一方面改善機體狀態(tài)，調(diào)節(jié)免疫功能，提高機體固有潛能；兩方面相輔相成，從而達到抗病毒的目的，并且不易產(chǎn)生耐藥性[7]。但其不能特異性的抑制或滅殺特定病毒，建議臨床在使用中成藥時綜合考慮患兒疾病狀態(tài)、病原體、體質(zhì)因素，根據(jù)患兒總體病情進行辨證施治。

統(tǒng)計表明，發(fā)生嚴重的ADR 1例，為熱毒寧注射液所致，該藥既往有兒童過敏性休克不良反應的報道[8]，此外痰熱清注射液、喜炎平注射液也有兒童過敏性休克不良反應的報道[9，10]，上述藥物在臨床使用過程中更應嚴格把握適應癥。

需要注意的，熱毒寧注射液無3歲以下兒童用藥劑量，炎琥寧粉針未提及兒童用藥信息，均屬超說明書用藥，共計29例，占全部ADR的17.37%。根據(jù)國家中醫(yī)藥管理局頒布的《24個專業(yè)104個病種中醫(yī)診療方案》、《中藥注射劑臨床應用指導原則》，判斷其使用合理性均為有臨床使用證據(jù)。有研究顯示，超說明書使用中藥注射劑會增加ADR的發(fā)生概率，在臨床使用過程中超出說明書的范疇越大,ADR的發(fā)生概率越大[11]。為降低中成藥ADR的發(fā)生，可對中成藥臨床用藥采取干預措施，包括對不合理的中成藥超說明書用藥予以堅決制止；對尚無臨床使用證據(jù)的、超說明書用藥謹慎使用。

個體差異、性別、年齡、家族史、過敏體質(zhì)等均有可能導致不良反應的發(fā)生，因此臨床應高度重視患者的既往史、家族史、過敏史。當然，中成藥本身的因素也是導致ADR的因素，例如雙黃連注射液中含有綠原酸和異綠原酸，均是高度致敏的抗原，其進入人體可誘發(fā)高致敏性，是過敏反應的主要原因之一[12]。在中成藥的制備過程中，力求工藝精益求精，特別是注射劑更要完備臻熟。若稍有疏忽，就可能引起不良反應。此外，藥物相互作用、儲存不當?shù)纫彩且鸩涣挤磻脑颉Ｒ虼耍t(yī)務人員應重視藥品不良反應，及時處理和上報，保證兒童用藥安全。