1例妊娠合并急性胰腺炎的藥物治療*

錢曉丹，李莉霞**南京醫科大學附屬常州市第二人民醫院 藥學部，江蘇常州 364；上海交通大學醫學院附屬新華醫院 藥學部，上海 0009

妊娠合并急性胰腺炎 （acute pancreatitis in pregnancy，APIP）臨床上發生率較低，約為 1/1 000～1/10 000[1]，一旦發病，卻具有起病急、進展快、并發癥多、診療困難、病死率高等特點，對孕婦和胎兒構成極大危險。急性胰腺炎最常見的病因包括：膽道結石梗阻、先天性或獲得性高甘油三酯血癥；其他病因如甲狀旁腺功能亢進、胰腺解剖生理異常、藥物、胰腺腫瘤等[2]。目前高脂血癥性胰腺炎在所有妊娠胰腺炎病因學中所占的比例已高達50%，而過去文獻報道的比例僅為4%～6%[3]。筆者參與了1例妊娠合并高脂血癥性急性胰腺炎患者的藥物治療，現將該例治療過程中的藥學實踐作一分析，探討臨床藥師在該類疾病中實施藥學監護的作用和意義。

1 病歷概況

患者，女，26歲，2018年4月25日無明顯誘因下出現中上腹疼痛，逐漸加重，呈持續性。在當地醫院產科B超提示胎一BPD-FL75-53 mm （符合孕周），胎二BPD-FL67-48mm（相當于孕27周大小）。查：白細胞計數（WBC）9.11×109/L，中性粒細胞百分比（NE%）83%，尿淀粉酶（尿 AMS）4 450 U·L-1，血淀粉酶（血 AMS）207 U·L-1。經對癥處理后，轉至上海新華醫院進一步就診。入院診斷：孕30+2周，G4P2；腹痛待查（胰腺炎？）；妊娠期糖尿病。

2 診療經過

予以禁食禁水、抑酸、補液支持，頭孢曲松抗感染、地塞米松促胎肺成熟對癥治療。因血淀粉酶進行性升高，考慮胰腺炎加重，有早產風險，故4月26日行剖宮產術。術后產婦入SICU監護。輔助檢查：WBC 11.31×109/L，NE%92.9%， 空腹血糖（FBG）13.4 mmol·L-1，肌酐（SCr）25 μmol·L-1，堿性磷酸酶（ALP）212U·L-1，血 AMS 2442U·L-1，尿 AMS 1189U·L-1，甘油三酯（TRIG）45.76 mmol·L-1。B 超：胰腺形態飽滿，回聲欠均勻，胰腺炎可能，膽囊內未見結石。查體：神清，氣管插管中，體溫（T）37.5℃，心率（HR）131 次/min，血壓（BP）161/97 mmHg，呼吸（R）18 次/min，脈搏氧飽和度（SpO2）100%。轉入診斷：胰腺炎，妊娠期糖尿病。

加強患者生命體征監測，維持有效循環血容量和水、電解質、酸堿平衡。予右美托咪定+咪達唑侖+丙泊酚+瑞芬太尼4聯鎮痛鎮靜。患者高脂血癥性急性胰腺炎，予禁食，胃腸減壓，泮托拉唑抑酸、生長抑素+甲磺酸加貝酯抑酶，頭孢曲松+甲硝唑預防感染。因高脂血癥、產后臥床，予那屈肝素鈣抗凝，前列地爾改善微循環，非諾貝特降脂。經治療血AMS、TRIG及感染指標等逐漸下降。經糖水、復方氨基酸補充能量5天后，第6天予胃腸外營養（TPN），耐受良好，第8天予以米湯，無不適，血淀粉酶恢復正常，生命體征平穩，第9天轉至產科繼續觀察治療。

3 用藥分析

3.1 辨證應用抗感染藥物

2014年 《中國急性胰腺炎診治指南》（下簡稱“指南”）推薦：急性胰腺炎病人不推薦靜脈使用抗生素預防感染。易感人群（如膽道梗阻、高齡、免疫功能低下等）可能發生腸源性細菌易位，選擇喹諾酮類、頭孢菌素、碳青霉烯類及甲硝唑等預防感染。

患者因改良Marshall評分1分，不存在器官衰竭，因此診斷為輕癥急性胰腺炎[2]。鑒于“指南”推薦，輕癥胰腺炎患者不需使用抗生素預防感染；但考慮患者為剖宮產術后 （Ⅱ類切口），屬于易感人群；入 SICU時， 體溫 39.2℃，WBC 11.31×109/L，NE%92.9%，故醫生給予患者頭孢曲松2 g q12h ivgtt和甲硝唑0.5g qd ivgtt抗感染治療。

3.1.1 藥物選擇 王剛等[4]指出，胰腺炎時選擇抗生素應達4點要求：（1）抗菌譜能覆蓋革蘭染色陰性菌和厭氧菌；（2）能有效穿透血胰屏障；（3）脂溶性高，分子量小，血漿蛋白結合率低；（4）在胰液和胰腺組織中的濃度超過最小抑菌濃度MIC90。滿足要求的藥物有：碳青霉烯類，頭孢類（頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢吡肟），喹諾酮類（環丙沙星、左氧氟沙星）和甲硝唑。因此藥師建議，抗感染藥物改為頭孢他啶聯合甲硝唑。醫生認可。

3.1.2 用法用量分析 患者肝腎功能好，甲硝唑0.5g qd劑量不足，而頭孢曲松2 g q12h劑量過大（非顱內感染），在藥師的建議下，劑量改為：頭孢他啶1g q12h ivgtt聯合甲硝唑0.5g q12h ivgtt。

2015年《日本急性胰腺炎治療指南》指出，對于預防用藥，不建議連續使用2周以上。患者入SICU后第 2 天，WBC 7.00×109/L，NE%88%， 降鈣素原（PCT）0.08 ng·mL-1正常，血象、體溫平穩，故抗菌藥共用9天治療有效，療程合理。

3.2 抗凝降糖降脂用藥分析

“指南”指出：高脂血癥性急性胰腺炎，需短時間內降低甘油三酯水平，盡量降至5.65 mmol·L-1以下。采用小劑量低分子肝素和胰島素，或作血脂吸附和血漿置換快速降脂。患者入院后，給予“非諾貝特、低分子肝素鈣、前列地爾”抗凝降脂。考慮該患者產后高凝、同時 TRIG 45.76 mmol·L-1，牛奶樣血清，因此治療上還是采取了低分子肝素鈣4 100 IU q12h皮下注射的方案，藥師認為是合理的。

在“指南”中，也提及胰島素的使用。胰島素可通過增強脂蛋白脂肪酶活性而降低血清TRIG，使乳糜微粒和極低密度脂蛋白（VLDL）加速代謝為甘油和游離脂肪酸（FFA）。同時，因胰腺炎的應激反應使胰島細胞受損，患者血糖常處于較高水平，需使用胰島素使血糖降至11.1mmol·L-1以下[5]。患者為妊娠期糖尿病，兩次空腹血糖檢查分別為13.4 mmol·L-1、16.2 mol·L-1。2015 版 NICE 指南《妊娠糖尿病及其并發癥的管理》明確指出：產后需停止降糖治療，否則容易出現低血糖[6]。臨床討論后方案：人胰島素8U qd皮下注射，同時在每日補液5%葡萄糖500mL中適當增加胰島素的比例，從1∶4提高至1∶2，即5%葡萄糖500 mL加入胰島素12 U。用藥后患者血糖呈逐漸下降趨勢，治療合理。

該患者使用非諾貝特緩釋膠囊（利必非）250 mg qd鼻飼給藥。藥師查閱資料后發現，口服制劑溶解度、滲透性和溶出速度是體內吸收的限速步驟。非諾貝特在水中幾乎不溶，但有較高的脂溶性。普通非諾貝特片溶解度和溶出速度低，吸收不完全，生物利用度低，常用量為100 mg tid。微粉化膠囊（力平之）通過減小藥物粒徑，可增大藥物比表面積，降低擴散層厚度，有利于提高溶出速度，從而提高生物利用度，用量減少為200 mg qd。薄膜包衣片（非諾貝特片Ⅲ）是進一步改良的釋放薄膜包衣片，具有更高的生物利用度，用量只需160 mg qd。據此，藥師認為，如果將非諾貝特緩釋膠囊（利必非）磨碎給藥，破壞劑型，生物利用度會降低，建議臨床改為口服。醫生采納。

3.3 其他用藥分析

患者初期給予右美托咪定+咪達唑侖+丙泊酚+瑞芬太尼4聯鎮痛鎮靜。值得注意的是，丙泊酚為脂肪乳劑，“指南”指出：高脂血癥性胰腺炎病人要限用脂肪乳劑，避免應用可能升高血脂的藥物。患者血流動力學穩定、沒有呼吸抑制、肝腎功能好，藥師考慮丙泊酚對患者血脂影響較大，建議停用，醫生采納。停用后，藥師對患者的鎮靜鎮痛進行監護，其Richmond躁動鎮靜評分-2分，行為疼痛量表BPS評分4分，均符合鎮痛鎮靜要求，因患者情況恢復尚可，鎮靜鎮痛藥物稍后逐漸撤除。

前列地爾被認為在急性胰腺炎的治療中具有重要的價值，它可以外源性補充前列腺素E（PGE），糾正血栓烷A2/前列腺環素2（TXA2/PGI2）比例的失調，改善胰腺微循環；還具有舒張血管平滑肌，降低D-二聚體水平，穩定線粒體膜，抑制胰酶活性等作用[7]。與丙泊酚相同，前列地爾注射液（凱時）為脂質體制劑，使用過程中仍需平衡治療的利與弊。住院期間，患者的甘油三酯平穩下降，當第7天至6.94mmol·L-1時，前列地爾的使用并未造成明顯影響。

3.4 哺乳期用藥與用藥教育

患者處于哺乳期，在用藥過程中需關注藥物對哺乳的影響。藥師查閱了患者住院過程中使用藥物的哺乳期分級與風險（見表1）。因甲硝唑、那曲肝素鈣、非諾貝特明確哺乳期禁用，因此藥師建議停止哺乳。告知患者如果出院后仍需服用非諾貝特，注意服用事項：早飯后立即服用，增加吸收，勿嚼碎或掰開，服用后可能出現肌肉痛、關節痛等不良反應，建議定期來醫院檢查肝功能、血脂等指標。停用非諾貝特后，可考慮在5個半衰期（5×20 h=100 h，約5天）后恢復哺乳，此時藥物已基本清除。

表1 藥物的哺乳期分級與風險

4 討 論

據文獻報道，孕期甘油三酯可升高2～3倍，膽固醇可升高30%，并于妊娠晚期達到高峰[8]。如果孕期沒有動態檢測血脂，又有高脂飲食習慣，隨時可能會誘發高脂血癥性急性胰腺炎。該類型的胰腺炎比膽道系統疾病導致的胰腺炎結局更差，因此，需盡早合理干預，最大限度降低對孕婦和胎兒造成的影響。藥師在這例患者的藥物治療中，圍繞藥物選擇、用法用量、使用療程、注意事項、哺乳期用藥等多個方面展開藥學監護，及時給予臨床可行性建議，促進用藥安全、有效、合理，體現藥師的價值。