酪氨酸激酶抑制劑的不良反應(yīng)*

黃烽如，劉連科，錢 依，劉 晉，吳德芹，謝健翔，孫魯寧**，王永慶**

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 1臨床藥理研究室；2腫瘤科，南京 210029

根據(jù)國(guó)家癌癥中心2018年全國(guó)癌癥報(bào)告，我國(guó)癌癥發(fā)病率與世界水平基本持平，而死亡率明顯高于世界水平，肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、結(jié)直腸癌在各地區(qū)均為主要惡性腫瘤的死因[1]。與傳統(tǒng)治療手段如化療、放療與手術(shù)相比，分子靶向藥物以腫瘤組織中特異性高表達(dá)蛋白分子或基因片段為靶點(diǎn)，藥物與其結(jié)合后造成腫瘤細(xì)胞特異性凋亡，而對(duì)正常細(xì)胞影響較小，從而發(fā)揮高效、低毒的抗腫瘤作用[2]。蛋白酪氨酸激酶（PTK）在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起著非常重要的作用，以PTK為靶點(diǎn)進(jìn)行研發(fā)的酪氨酸激酶抑制劑（Tyrosine kinase inhibitor，TKI）成為分子靶向抗腫瘤領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，極具發(fā)展前景。

1 酪氨酸激酶抑制劑的作用機(jī)制

酪氨酸激酶對(duì)正常細(xì)胞的調(diào)節(jié)、信號(hào)傳遞、發(fā)育發(fā)揮著重要的作用，同時(shí)也與腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、遷移、凋亡密切相關(guān)[3]。它們能夠催化三磷酸腺苷（ATP）的磷酸基團(tuán)轉(zhuǎn)移到許多重要蛋白質(zhì)的酪氨酸殘基上，使其磷酸化，從而激活各種底物，通過(guò)下游信號(hào)傳導(dǎo)通路使得酪氨酸激酶異常表達(dá)，引起細(xì)胞增殖調(diào)節(jié)的紊亂，導(dǎo)致腫瘤的形成[4，5]。TKI通過(guò)抑制激酶活性阻斷信號(hào)傳導(dǎo)通路，可以抑制腫瘤的生長(zhǎng)和增殖，達(dá)到抗腫瘤的作用[6]。

2 酪氨酸激酶抑制劑臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

伊馬替尼自2001年批準(zhǔn)上市以來(lái)，為慢性髓系白血病治療帶來(lái)革命性變化，為TKI類藥物打開市場(chǎng)帶來(lái)機(jī)遇，2017年有3種TKIs（依魯替尼、達(dá)沙替尼、伊馬替尼）銷售總額突破19億美元。優(yōu)異的療效與良好的回報(bào)，使TKI類藥物數(shù)量增長(zhǎng)趨勢(shì)迅猛，已有30多種TKIs經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市，中國(guó)已批準(zhǔn)19種TKIs上市（截至2018年 6月，見表1），內(nèi)有埃克替尼、安羅替尼、阿帕替尼3種國(guó)產(chǎn)原研藥。該類藥物正逐漸成為慢性髓系白血病、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌和肝細(xì)胞癌等腫瘤的一線或二線療法[7-9]，為腫瘤患者帶來(lái)新的希望。

隨著臨床應(yīng)用的深入，TKIs的不良反應(yīng)漸受關(guān)注，發(fā)現(xiàn)其在血液、消化、呼吸、皮膚等系統(tǒng)中不良反應(yīng)發(fā)生率較高，且可能多系統(tǒng)并發(fā)。不良反應(yīng)程度多為1～2級(jí)，患者多可耐受。在特殊情況下，發(fā)生胃腸道穿孔、間質(zhì)性肺病（ILD）、肺動(dòng)脈高壓等，嚴(yán)重時(shí)可危及患者生命。不良反應(yīng)的不耐受可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)新的生理或心理傷害，成為TKIs治療中斷或終止的一個(gè)重要原因。

3 酪氨酸激酶抑制劑的不良反應(yīng)

3.1 皮膚系統(tǒng)的不良反應(yīng)

皮膚不良反應(yīng)是酪氨酸激酶抑制劑治療過(guò)程中最常見的毒性反應(yīng)，主要有皮疹、皮膚干燥、瘙癢、甲溝炎、毛發(fā)顏色改變和手足綜合征等[10，11]，見表2。皮膚不良反應(yīng)機(jī)制尚未完全明確，通常認(rèn)為是表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）在皮膚中的表達(dá)通路受到干擾抑制，并可能與免疫反應(yīng)相關(guān)[12-14]。

皮疹多于治療后7～10天出現(xiàn)，35%的患者會(huì)率先出現(xiàn)皮膚干燥和瘙癢的癥狀，隨后發(fā)展為更典型的濕疹和繼發(fā)并發(fā)癥[12，15]。皮疹可自愈或反復(fù)發(fā)生，病程可逆，停藥后可逐漸消退。嚴(yán)重的皮膚系統(tǒng)不良反應(yīng)還包括大皰性、水泡性和剝脫性皮膚改變，有些情況下是致命的。曾有中國(guó)男性在使用克唑替尼后、發(fā)生毒性表皮壞死松解癥（TEN）的死亡案例報(bào)告[16]。在伊馬替尼和阿法替尼的治療過(guò)程中也有報(bào)道過(guò)非常罕見的Stevens-Johnson綜合征[17，18]。皮膚不良反應(yīng)會(huì)給患者帶來(lái)很大的心理壓力，造成治療的中斷。

患者在用藥過(guò)程中應(yīng)注意避光，保持皮膚清潔與濕潤(rùn)。對(duì)于已發(fā)生的皮膚不良反應(yīng)，首先確定不良反應(yīng)等級(jí)，患者是否耐受，對(duì)于1至2級(jí)不良反應(yīng)一般只做簡(jiǎn)單的臨床處理，使用皮質(zhì)激素、爐甘石洗劑和皮膚保濕劑等緩解癥狀，無(wú)需減量或停藥[19]。若患者不能耐受，且不良反應(yīng)進(jìn)行性發(fā)展，減量或停藥是目前唯一被證實(shí)的有效手段。

表1 19種CFDA批準(zhǔn)的TKIs的適應(yīng)癥及常規(guī)用法用量

表2 TKIs皮膚系統(tǒng)的不良反應(yīng)毒性部位及癥狀

3.2 消化系統(tǒng)的不良反應(yīng)

目前國(guó)內(nèi)上市的酪氨酸激酶抑制劑幾乎都標(biāo)注了消化系統(tǒng)不良反應(yīng)，臨床表現(xiàn)主要為惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、口腔炎等，通常發(fā)生的惡心、腹瀉、口腔炎等多為輕度或中度，患者多可耐受。薈萃分析表明，阿法替尼在使用過(guò)程中最易發(fā)生消化系統(tǒng)不良反應(yīng)，其腹瀉發(fā)生率超過(guò)90%，口腔炎發(fā)生率超過(guò) 70%[20，21]。

肝毒性是臨床上重點(diǎn)監(jiān)測(cè)的消化系統(tǒng)不良反應(yīng)，多數(shù)TKIs經(jīng)細(xì)胞色素P450介導(dǎo)產(chǎn)生活性代謝產(chǎn)物，并通過(guò)多種協(xié)同通路最終造成肝毒性[22]，主要表現(xiàn)為膽紅素升高、轉(zhuǎn)氨酶升高等。臨床上肝毒性發(fā)病不典型，發(fā)病時(shí)間為1～72周，中位發(fā)病時(shí)間為7周；肝功能檢測(cè)恢復(fù)正常時(shí)間為1～44周，中位恢復(fù)時(shí)間約為6周[23]。在多數(shù)情況下，TKIs造成的肝毒性大多是可逆的；而在肝毒性發(fā)現(xiàn)過(guò)晚或發(fā)生乳酸性酸中毒時(shí)，肝臟損傷是致命的[24]。

胃腸道穿孔或瘺管形成是另一需要關(guān)注的不良反應(yīng)。該不良反應(yīng)雖不常見，但部分病例發(fā)生后產(chǎn)生嚴(yán)重后果，在索拉非尼、阿帕替尼、厄洛替尼等藥物的臨床使用中均有報(bào)告[25，26]。患者應(yīng)避免進(jìn)食油膩、辛辣等對(duì)胃腸道有刺激的食物，進(jìn)食低纖維、高蛋白食物并充分補(bǔ)液。當(dāng)患者出現(xiàn)重度或持續(xù)性腹瀉、惡心、嘔吐、厭食癥狀時(shí)，應(yīng)進(jìn)行劑量調(diào)整并告誡即刻就醫(yī)，因?yàn)檫@些癥狀均可能間接引起脫水，宜按照臨床指征處理。當(dāng)患者本身包含其他已知的風(fēng)險(xiǎn)因素（如同時(shí)服用類固醇藥物、非甾體藥物；消化道基礎(chǔ)疾病、潰瘍、穿孔部位的腸道轉(zhuǎn)移腫瘤；年齡大、吸煙）時(shí)，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)胃腸穿孔或瘺管形成的癥狀。一旦發(fā)生這類嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)立即停藥。

3.3 呼吸系統(tǒng)的不良反應(yīng)

呼吸系統(tǒng)常見的不良反應(yīng)表現(xiàn)為呼吸困難、咳嗽、聲音嘶啞等，一般為輕、中度。間質(zhì)性肺病是一種罕見、但可致命的呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)，通常認(rèn)為是肺部慢性炎癥刺激成纖維細(xì)胞遷移、增殖導(dǎo)致肺纖維化的形成[27]。目前已有吉非替尼、厄洛替尼、伊馬替尼等TKIs致ILD的個(gè)案報(bào)道。患者常呈急性呼吸困難伴咳嗽、低熱，可在短時(shí)間內(nèi)加重。影像學(xué)表現(xiàn)為雙肺多發(fā)斑片狀影或磨玻璃樣改變[28，29]。TKIs致ILD的發(fā)生率可能存在種族差異，資料顯示，日本ILD的發(fā)生率為1.6%～4.3%，高于世界范圍內(nèi)其他種族人群的發(fā)生率0.3%～1.0%[30]。ILD發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素包括吸煙、較差的體力狀態(tài)（PS≥2），在CT掃描上正常肺組織覆蓋范圍≤50%，距非小細(xì)胞肺癌診斷時(shí)間較短（＜6個(gè)月），原有間質(zhì)性肺炎，年齡較大（≥55歲），伴有心臟疾病[31]。一旦確診是ILD，則應(yīng)永久停止相關(guān)用藥，必要時(shí)給予適當(dāng)?shù)闹委煛?/p>

3.4 血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)

血液學(xué)不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為骨髓抑制，包括中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和貧血，見表3。在所有治療慢性髓系白血病的TKIs中均將血細(xì)胞減少列為警告和注意事項(xiàng)[32]。在任薇如等[33]研究中發(fā)現(xiàn)，50例患者接受伊馬替尼治療期間，中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血的發(fā)生率分別為46.0%（23/50）、64.0%（32/50）及 74.0%（37/50）。總體而言，在使用酪氨酸激酶抑制劑治療過(guò)程中發(fā)生的血液學(xué)不良反應(yīng)，如骨髓抑制多為1～2級(jí)，通常也是可逆的，并且在大多數(shù)患者中不需要停藥或劑量減少。3～4級(jí)血液學(xué)實(shí)驗(yàn)室異常均不常見，且均發(fā)生在治療的前兩個(gè)月內(nèi)[34]。但血液系統(tǒng)不良反應(yīng)在所有造成患者中斷治療的原因中占很大比例，據(jù)于露等[35]研究，在所有停藥患者中，有超過(guò)50%的患者是因血液系統(tǒng)不良反應(yīng)。若在CML的治療過(guò)程中持續(xù)發(fā)生3～4級(jí)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，可以換用達(dá)沙替尼、尼洛替尼等二代酪氨酸激酶抑制劑[36，37]。

表3 抗癌藥物血液系統(tǒng)不良反應(yīng)分級(jí)

3.5 循環(huán)系統(tǒng)的不良反應(yīng)

循環(huán)系統(tǒng)不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為高血壓、QT間期延長(zhǎng)、左心室射血分?jǐn)?shù)下降和心肌梗死等[38]，其發(fā)生率較低，主要見于索拉非尼、拉帕替尼、厄洛替尼等的不良反應(yīng)報(bào)道。

研究表明，索拉非尼具有高血壓、QT間期延長(zhǎng)和心機(jī)梗死的風(fēng)險(xiǎn)。在一晚期腎細(xì)胞癌的治療中，有16.8%（76/451）患者服用索拉非尼后出現(xiàn)高血壓，其中16人處于3～4級(jí)；治療過(guò)程中另有12人出現(xiàn)心肌缺血或梗死[39]。QT間期延長(zhǎng)可導(dǎo)致室性快速性心律失常或猝死的風(fēng)險(xiǎn)增加[40]。拉帕替尼的循環(huán)系統(tǒng)不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為左心室射血分?jǐn)?shù)下降和QT間期延長(zhǎng)。目前數(shù)據(jù)提示，拉帕替尼單藥使用或聯(lián)合用藥都具有相對(duì)良好的心臟安全性。一項(xiàng)薈萃分析表明，僅有1.4%患者會(huì)出現(xiàn)癥狀性心血管事件，且多為可逆，平均7.3周恢復(fù)正常[41]。肺動(dòng)脈高壓是達(dá)沙替尼使用過(guò)程中需重點(diǎn)關(guān)注的不良反應(yīng)。劉兵城等[42]報(bào)道了一例23歲女性患者，在口服達(dá)沙替尼70 mg、2次/d治療慢性髓系白血病，35個(gè)月后出現(xiàn)活動(dòng)后呼吸困難的癥狀，診斷為肺動(dòng)脈高壓和肺實(shí)質(zhì)病變。Nagasaki J等[43]報(bào)道，一例59歲男性患者在口服達(dá)沙替尼100 mg、一次/d治療慢性髓系白血病，19個(gè)月后出現(xiàn)呼吸困難，當(dāng)35個(gè)月后再次呼吸困難就診時(shí)，診斷為肺動(dòng)脈高壓。這些病例是在開始達(dá)沙替尼治療后一段時(shí)間 （包括治療一年后）發(fā)生肺動(dòng)脈高壓，并在停止達(dá)沙替尼治療后觀察到血流動(dòng)力學(xué)和臨床參數(shù)的改善。

對(duì)于使用上述TKIs的患者應(yīng)常規(guī)進(jìn)行血壓與心功能監(jiān)測(cè)，患者應(yīng)注意情緒激動(dòng)、飽餐、用力等血壓升高因素。在治療過(guò)程中出現(xiàn)惡性高血壓，應(yīng)暫時(shí)中斷治療，使用利尿劑、β受體阻滯劑、ACEI等控制血壓，若血壓無(wú)法控制，則應(yīng)永久停用TKIs藥物。對(duì)于先天性長(zhǎng)QT綜合征患者應(yīng)慎用此類藥物，若發(fā)生3級(jí)不良反應(yīng)，應(yīng)暫停用藥，待病況至≤1級(jí)時(shí)恢復(fù)用藥或減量用藥。

3.6 神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)

神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)以頭痛、眩暈、嗜睡和視覺障礙為主，在多數(shù)的酪氨酸激酶抑制劑中發(fā)生率超過(guò)10%。頭痛、眩暈等多為1～2級(jí)不良反應(yīng)，無(wú)需劑量調(diào)整或停藥處理，但依然需要引起重視，妥善處理。可逆性后部腦白質(zhì)病綜合征（RPLS）是一種罕見、但十分嚴(yán)重的不良反應(yīng)，通常表現(xiàn)為頭痛、顱內(nèi)高壓、嗜睡、癲癇、不同程度意識(shí)障礙和視覺異常等[44]。Foerster R等[45]報(bào)道過(guò)1例62歲女性患轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌，在使用培唑帕尼8周后出現(xiàn)嚴(yán)重頭痛、癲癇大發(fā)作、左臂麻痹、步態(tài)不穩(wěn)、惡心嘔吐等癥狀，經(jīng)MRI掃描診斷為RPLS，停藥6天后神經(jīng)癥狀消失，患者出院。Hadj JO等[46]報(bào)道過(guò)一例61歲男性患轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌，在口服舒尼替尼50 mg·d-1第3周期后，發(fā)展為全身性強(qiáng)直陣攣性病癥，MRI掃描與RPLS一致，抗癲癇藥物使用及舒尼替尼停藥后，臨床癥狀迅速改善。RPLS發(fā)生后應(yīng)立即停藥，并給予降壓等對(duì)癥治療，正確處理后臨床癥狀即可緩解，因此快速診斷和及時(shí)停藥是患者預(yù)后的關(guān)鍵。

3.7 內(nèi)分泌系統(tǒng)的不良反應(yīng)

酪氨酸激酶抑制劑導(dǎo)致的內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應(yīng)通常是甲狀腺功能減退。在日本某研究課題中發(fā)現(xiàn)，有1.5%患者在使用瑞戈非尼時(shí)會(huì)發(fā)生甲狀腺功能減退，而舒尼替尼的臨床試驗(yàn)與上市后監(jiān)測(cè)的發(fā)生率差別較大，分別為16%和35.4%[47]。多個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)的薈萃分析表明，有26%（52/197）患者在接受TKIs治療后出現(xiàn)新發(fā)甲狀腺功能減退[48]。靶向治療導(dǎo)致的甲狀腺功能亢進(jìn)一般比較少見，在阿昔替尼某一臨床試驗(yàn)中，有4/359例患者（1%）報(bào)告甲狀腺功能亢進(jìn)。甲狀腺功能亢進(jìn)常常是甲狀腺功能減退前的先驅(qū)表現(xiàn)，而且往往伴隨高代謝癥狀，如腹瀉、體質(zhì)量減輕和發(fā)熱等[49]。因此，使用這3種藥物前應(yīng)進(jìn)行甲狀腺功能檢查，所有患者在接受治療時(shí)密切監(jiān)測(cè)甲狀腺功能異常的癥狀和體征，定期監(jiān)測(cè)甲狀腺功能。對(duì)有甲狀腺功能異常癥狀和體征的患者應(yīng)給予標(biāo)準(zhǔn)治療。

3.8 泌尿系統(tǒng)的不良反應(yīng)

臨床上泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)常表現(xiàn)為無(wú)癥狀的蛋白尿，嚴(yán)重情況下發(fā)展為腎衰竭。腎毒性機(jī)制復(fù)雜，靶向藥物可對(duì)微血管、腎小球、腎小管、腎間質(zhì)等造成損傷[50]。Beak SH等[51]報(bào)道，有17.6%的患者使用舒尼替尼后發(fā)生蛋白尿，0.9%患者出現(xiàn)腎病綜合征；70%的患者在停止治療后蛋白尿得到改善。據(jù)資料顯示，在培唑帕尼和阿昔替尼的使用過(guò)程中蛋白尿發(fā)生率較高，可能與糖尿病、高血壓的共病狀態(tài)相關(guān)[50]。通常發(fā)生的蛋白尿?yàn)?～2級(jí)或無(wú)癥狀。Ruebner RL等[52]報(bào)道了4例兒童惡性腫瘤患者在分別使用伊馬替尼、舒尼替尼、達(dá)沙替尼和奎扎替尼后、發(fā)生了腎病綜合征，而在停用TKI后完全緩解了腎病綜合征，且未再?gòu)?fù)發(fā)。通常發(fā)生的蛋白尿?yàn)?～2級(jí)，無(wú)癥狀，若出現(xiàn)4級(jí)蛋白尿，應(yīng)立即停藥，并注意控制血壓，必要時(shí)可接受ACEI治療。

3.9 其他的不良反應(yīng)

其他不良反應(yīng)包括感染、出血、傷口愈合并發(fā)癥等，常見1～2級(jí)不良反應(yīng)還包括水腫、骨骼肌異常、疲勞、發(fā)熱等。

伊馬替尼在治療各適應(yīng)癥患者時(shí)，有50%以上會(huì)出現(xiàn)水腫這種常見毒性癥狀[53]。最常見為眶周水腫，而下肢水腫在某種程度上不常見。大約有2.5%新診斷CML患者服用甲磺酸伊馬替尼時(shí)發(fā)生嚴(yán)重水潴留，如胸水、水腫、肺水腫等。

骨骼肌、結(jié)締組織和骨異常在多數(shù)酪氨酸激酶抑制劑使用過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)，包括肌痛、關(guān)節(jié)痛、骨痛和肌痙攣。這類不良反應(yīng)發(fā)生率雖高，但多以1～2級(jí)為主，且無(wú)特殊致命毒性反應(yīng)，對(duì)癥處理即可緩解。

使用瑞戈非尼、阿昔替尼、阿帕替尼應(yīng)注意傷口并發(fā)癥，根據(jù)說(shuō)明書指導(dǎo)用藥；手術(shù)患者應(yīng)在手術(shù)前30天停用阿帕替尼，至少兩周停用瑞戈非尼，術(shù)前24小時(shí)停用阿昔替尼。術(shù)后視傷口愈合情況根據(jù)臨床判斷恢復(fù)用藥。

4 小 結(jié)

酪氨酸激酶抑制劑具有高效、低毒、高選擇性的優(yōu)勢(shì)，為惡性腫瘤患者帶來(lái)希望并提高生存質(zhì)量。在臨床應(yīng)用過(guò)程中存在著以下幾個(gè)問(wèn)題：（1）1～2級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率較高，患者多可耐受，患者個(gè)體差異性大，不良反應(yīng)類型復(fù)雜且可能多系統(tǒng)并發(fā)，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)當(dāng)為患者制定個(gè)體化的治療方案，提高患者用藥依從性。（2）臨床使用過(guò)程中不乏3～4級(jí)不良反應(yīng)或某些嚴(yán)重致命性不良反應(yīng)，導(dǎo)致靶向藥物治療中斷；治療過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)此類不良反應(yīng)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)后應(yīng)立即停藥，對(duì)癥處理。（3）不良反應(yīng)機(jī)制研究匱乏或尚未完全明確。在新藥研發(fā)過(guò)程中，藥企與醫(yī)療單位應(yīng)對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制作進(jìn)一步研究，開展更多的臨床試驗(yàn)，對(duì)已知和潛在的不良反應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)。臨床應(yīng)用中重視不良反應(yīng)的預(yù)防與治療，保證患者用藥獲益最大化。