老年患者應用萬古霉素的治療藥物監測與腎毒性評價

王 敏，柳 航，金 路，張海霞，葛衛紅

南京大學醫學院附屬鼓樓醫院藥學部，南京 210008

萬古霉素為第一個糖肽類抗生素，廣泛用于治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）和腸球菌等引起的重癥感染[1]。但由于萬古霉素治療窗窄，個體差異大，易引起耳、腎、神經系統功能損傷[2]，臨床上常需對其進行血藥濃度監測，以調整給藥劑量，減少不良反應的發生，實現個體化給藥。

老年患者由于身體機能衰老，腎功能減退，其藥物代謝動力學與年輕人有明顯的差別，藥物排泄減慢，清除率下降，血漿半衰期延長[3]。本文對我院69例老年住院患者萬古霉素的血藥谷濃度監測結果、療效及腎功能進行分析，以期為老年患者合理應用該藥提供一定的依據。

1 資料和方法

1.1 研究對象

采用回顧性分析方法。

納入標準：選取2017年1～12月住入我院的老年患者；患者年齡≥60歲；細菌學培養為革蘭陽性菌；藥敏試驗對萬古霉素敏感；應用萬古霉素抗感染并進行血藥濃度監測；用藥期間定期監測腎功能。

排除標準：患者年齡＜60歲；既往對萬古霉素過敏或出現毒副作用的患者；以前腎功能嚴重受損的患者[肌酐清除率（creatinine clearance，CrCl）＜30mL·min-1、診斷涵蓋急性腎損傷]。

1.2 血藥濃度監測方法

老年患者靜脈滴注萬古霉素，血藥濃度達到穩態后，于下次給藥前30 min采集血漿樣品。參考既往文獻報道[4]，采用酶放大免疫分析法（EMIT）測定萬古霉素血藥濃度。

1.3 分組及療效評價

按患者萬古霉素谷濃度監測結果劃分為L（＜10 mg·L-1）、M（10～20 mg·L-1）、H（＞20 mg·L-1） 3 組。根據衛生部頒布的 《抗菌藥物臨床研究指導原則》評定臨床療效[5]，分為痊愈、顯效、進步、無效四級。痊愈：患者癥狀、體征、實驗室檢查和細菌學檢查四項指標均恢復正常；有效：患者病情明顯好轉，但上述四項指標未完全恢復正常；進步：用藥后，患者病情有所好轉，但不明顯；無效：用藥72 h后，患者病情無明顯進步甚至加重。痊愈、顯效相加為臨床有效。

臨床有效率（%）=（痊愈例數+顯效例數）/總例數×100%

1.4 腎功能損傷評價

依據文獻報道[6]，符合以下三點之一即可判定為腎功能損傷：血清肌酐絕對值上升0.5 mg·dL-1（44.2 μmol·L-1）；血肌酐上升≥基線水平的 50%；肌酐清除率下降＞基線水平的50%。

1.5 數據分析

采用Excel建立數據表，記錄患者性別、年齡、體重、給藥劑量、細菌學培養結果、萬古霉素谷濃度、療效評定等級、血尿素氮、血肌酐等信息?；贑ockcroft公式計算CrCl值。

CrCl=[（140-年齡）×體重（kg）]/[0.818×Scr（μmol·L-1）]，女性患者計算按所得肌酐清除率×0.85[7]

采用SPSS 16.0軟件處理分析數據。計量資料以均數±標準差）表示，采用多因素方差分析，計數資料采用χ2檢驗，組間兩兩比較采用bonferroni方法校正的χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 患者情況

共納入老年患者69例，男性54例，女性15例，年齡 60～96 歲，平均年齡（71.17±8.66）歲。其中，53例患者體重范圍 36～88 kg，平均體重（63.72±10.31）kg；余下臥床患者16例，無法獲取其體重信息。

2.2 細菌學培養結果

69例經病原學檢查，為革蘭陽性菌，即山羊葡萄球菌、戈登鏈球菌、緩癥鏈球菌、科氏葡萄球菌、克氏庫克菌、路鄧葡萄球菌、停乳鏈球菌、無乳鏈球菌、星座鏈球菌各1例；頭狀葡萄球菌2例；人葡萄球菌人亞種3例；溶血葡萄球菌3例；屎腸球菌5例；表皮葡萄球菌12例；糞腸球菌5例；金黃色葡萄球菌27例。同時檢出兩種致病菌的患者共3例：科氏葡萄球菌和沃氏葡萄球菌、唾液鏈球菌和金黃色葡萄球菌、沃氏葡萄球菌和麻疹孿生球菌各1例。

2.3 血藥谷濃度監測

69例均作血藥濃度監測，萬古霉素血藥谷濃度為 3.2～31.7 mg·L-1，平均值為（14.26±6.33） mg·L-1。依據萬古霉素谷濃度監測結果（見“1.3”項）將患者劃分為L、M、H 3組。3組例數、谷濃度、平均日劑量見表1。方差分析顯示，3組日劑量無顯著性差異（P=0.658）。

表1 3組萬古霉素谷濃度、平均日劑量

表1 3組萬古霉素谷濃度、平均日劑量

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2.4 療效分析

3組療效比較見表2?？ǚ綑z驗結果顯示，3組臨床有效率差異有統計學意義（P=0.007），組間兩兩比較采用bonferroni方法校正的卡方檢驗，以P＜0.0167為差異有統計學意義。L組和M組臨床有效率無統計學差異（P=0.327），H組臨床有效率顯著性低于 L 組（P=0.004）和 M 組（P=0.010）。

表2 3組臨床療效比較

2.5 腎功能損傷評價

依據“1.4”項，有7例出現腎功能損傷，發生率為10.14%（7/69）。3組腎功能損傷比較見表3。

表3 3組腎功能損傷情況

卡方檢驗顯示，3組腎功能損傷發生率差異有統計學意義（P=0.016）。組間兩兩比較采用bonferroni方法校正的卡方檢驗，以P＜0.016 7為差異有統計學意義。結果顯示，L組和M組（P=0.240）、M組和H組（P=0.035）；腎功能損傷發生率無統計學差異，H組腎功能損傷發生率顯著高于L組（P=0.014）。在7例腎功能損傷中，3例為肺部感染，2例為菌血癥，2例為心血管系統感染。這7例均在應用萬古霉素期間，同期使用了呋塞米、甘露醇、注射用比阿培南、注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉、托拉塞米注射液、左氧氟沙星氯化鈉注射液等一種或數種藥物，加重了患者的腎臟負擔，是腎功能受損的誘發因素之一。

2.6 用藥調整情況

根據萬古霉素說明書及2011年版 《萬古霉素臨床應用中國專家共識》，患者在應用萬古霉素過程中均監測腎功能并計算CrCl，臨床綜合血藥濃度監測結果、生化指標和患者病情等，經驗性調整服藥劑量，其基本調整方案見表4。

表4 患者萬古霉素給藥方案

3 討 論

依據文獻報告[8]，萬古霉素是時間依賴型抗菌藥物，即其療效與藥物濃度維持在最小抑菌濃度MIC以上的持續時間有關，過高的血藥濃度不但不能增加其療效，反而加重毒副作用?！度f古霉素臨床應用中國專家共識》和美國感染病學會《成人金黃色葡萄球菌感染萬古霉素治療與監測實踐指南》建議，萬古霉素谷濃度應控制在10mg·L-1以上，當谷濃度在10～20 mg·L-1范圍內可增強藥物傳輸，提高療效，減少耐藥性。此外，當萬古霉素治療MRSA引起的菌血癥、骨髓炎、心內膜炎、腦膜炎和獲得性肺炎等嚴重感染時，建議將該藥谷濃度控制在15～20 mg·L-1，以保證感染灶內藥物濃度達到有效抑菌濃度。

萬古霉素進入機體后，基本不代謝，約90%的藥物以原型的形式經腎臟消除，其半衰期與腎功能密切相關，若在體內蓄積，易誘發患者腎功能受損，從而減少其消除，進一步增加萬古霉素在體內的蓄積。老年人隨著機體的衰老，各臟器均發生了退行性變化，腎血流量僅為年輕人的40%～50%，腎小球濾過率減退50%，都有不同程度的腎功能減退[3]。此外，老年患者多存在一人多病、多藥聯用現象，若合并高血壓、冠心病、糖尿病等基礎疾病，聯合使用呋塞米、甘露醇、ACEI類降壓藥等有潛在腎毒性的藥物，將增加患者腎臟負擔，影響萬古霉素的消除，繼而進一步損壞腎功能。本研究結果顯示，谷濃度高于20mg·L-1并不能提高臨床療效，反而成為老年患者腎功能損傷的風險因素之一，與已發表文獻報道基本一致[9]。由于樣本量有限，加之腎功能影響因素眾多，尚需大樣本研究。

綜上分析，對于老年患者，在使用萬古霉素的過程中需進行血藥濃度監測，依據監測結果，同時結合患者臨床病情和聯合用藥情況，綜合分析，調整給藥方案，減少不良反應的發生，實現個體化給藥。