含吲哚骨架衍生物作為微管蛋白抑制劑的研究

葛維娟，高飛越，侯雨萱

（西安培華學(xué)院，陜西西安 710125）

癌癥正在成為全球最致命的疾病，開發(fā)新型高效的化學(xué)治療藥物徹底治愈癌癥是藥物化學(xué)家的夢想。近年來，越來越多的抗腫瘤藥物靶標(biāo)被發(fā)現(xiàn)，其中微管作為抗腫瘤藥物研發(fā)的重要靶點之一備受關(guān)注。臨床上使用的多種抗癌藥物，如紫杉醇、長春新堿和長春堿等，都是通過作用于微管蛋白而產(chǎn)生抗腫瘤作用[1]。吲哚類化合物是自然界分布廣泛的一類含氮雜環(huán)化合物，在過去的幾年中，一些基于吲哚的微管蛋白抑制劑在臨床前研究中顯示出了良好的活性[2]，本文對近期含有吲哚生物活性骨架的微管蛋白抑制劑的結(jié)構(gòu)及簡要的生物活性進行了綜述。

1 吲哚-磺胺類化合物

隨著人們對磺胺類藥物研究的深入，發(fā)現(xiàn)部分磺胺類藥物也具有抗腫瘤活性，可以與微管蛋白的秋水仙堿位點結(jié)合，干擾紡錘體的動力學(xué)組裝過程，從而發(fā)揮抗腫瘤細胞增殖作用。Mohan等[3]合成了一系列具有吲哚磺胺結(jié)構(gòu)的化合物，藥理實驗結(jié)果表明，其中活性最好的化合物1（如圖1）的IC50為6.0 μmol/L。

2 2-苯基吲哚類化合物

Silvestri課題組設(shè)計合成了39個2-苯基吲哚類衍生物，其中化合物2（如圖1）顯示出很好的微管聚合抑制活性，其IC50為1.1 μmol/L[4]。

3 1-吲哚乙酸-5-硝基咪唑類化合物

Duan等[5]人設(shè)計并合成了18種新型的1-吲哚乙酸-5-硝基咪唑抑制劑，其中化合物3（如圖1）對微管蛋白有抑制活性，其IC50為2.4 μmol/L。

4 咪唑并噻二唑-吲哚類化合物

Kamal's課題組[6]合成了一系列咪唑并[2,1 b][1,3,4]噻二唑-吲哚類化合物，其中化合物4（如圖1）顯示出非常好的微管聚合抑制活性，其IC50為0.15 μmol/L，比臨床候選化合物康普瑞汀（IC50=1.16 μmol/L）還要好。

5 吲哚-嘧啶雜合類化合物

HU課題組[7]設(shè)計開發(fā)了一系列新的含有吲哚-嘧啶雜合結(jié)構(gòu)的微管聚合抑制劑，其中化合物5（如圖1）顯示出最好的微管聚合抑制活性，其IC50為11.2 μmol/L。

6 7-苯胺基-吲哚-N-苯磺酰胺類化合物

Liou's課題組以臨床候選藥物ABT751為基礎(chǔ)，開發(fā)出了新的二氫吲哚類似物的微管蛋白抑制劑，其中化合物6（如圖1）對微管聚合抑制活性的IC50為3.2 μmol/L[4]。

7 芳酰基吲哚類化合物

Liou's課題組在他們前期研究的基礎(chǔ)上，設(shè)計出了一系列芳酰基吲哚衍生物，其中化合物7（如圖1）對微管聚合抑制活性的IC50為4.2 μmol/L[4]。

8 吲哚-吡唑類化合物

Li課題組[8]通過計算機輔助藥物設(shè)計從已經(jīng)發(fā)表的691個化合物中篩選出了16個潛在的微管蛋白抑制劑，最后發(fā)現(xiàn)化合物8（如圖1）顯示出很好的微管蛋白抑制活性，其IC50為1.64 μmol/L。

9 吲哚三丙烯胺類化合物

Baytas課題組[9]合成了一系列了新的苯環(huán)上具有不同取代基的反式-吲哚-3-丙烯酰胺衍生物。其中化合物9（如圖1）顯示出了較好的微管聚合抑制活性，研究發(fā)現(xiàn)該化合物能夠結(jié)合在秋水仙堿的結(jié)合位點，其IC50為17 μmol/L。

10 吲哚-3-草酰胺類化合物

吲哚-3-草酰胺類化合物是一類新的小分子微管蛋白抑制劑，其中最具代表性的是化合物10（如圖1），與微管蛋白競爭結(jié)合實驗表明，該化合物可能作用于微管蛋白的新的位點，該化合物現(xiàn)已作為抗腫瘤候選藥物，完成了Ⅰ期臨床研究[10]。

11 2-取代吲哚噁唑啉類化合物

Li等[11]合成了一系列2-取代吲哚噁唑啉類化合物，在所合成的化合物中，化合物11（如圖1）表現(xiàn)出明顯的抑制微管蛋白聚合的作用，其IC50值達2.3 μmol/L[10]。

圖1 微管蛋白抑制劑