生物醫用體外診斷試劑國內發展現狀

徐靜 余韶華

受人口結構的改變、生活品質的提高、健康意識增強和醫療需求的逐漸增加，近年來，體外診斷（In Vitro Diagnosis，IVD）行業呈現出突飛猛進的發展態勢。IVD不僅檢驗的范圍日益擴大，檢測的樣本呈現多樣性，范圍涵蓋血清、血漿、全血、分泌物、組織等幾乎全身所有的組織、組織液與分泌物，所運用的分析技術亦愈見多樣化，包含了生化診斷、免疫診斷及分子診斷下的多個分支方法學。生物醫用IVD行業在試劑、儀器及分析系統等方面均取得了長足的發展。隨著信息化的不斷推進、大數據的到來，將大數據與IVD相結合，對患者的診斷更加準確、快速、便捷，將是未來IVD的發展方向。

1 IVD

體外診斷行業屬于生物醫藥行業。 IVD是指將血液、體液、組織等樣本從人體中取出，使用體外檢測試劑、儀器等對樣本進行檢測與校驗，以便對疾病進行預防、診斷、治療檢測、后期觀察、健康評價、遺傳疾病預測等過程[1]。IVD的發展逐漸成熟，覆蓋的面越來越大，使用范圍涉及醫療機構、體檢中心、第三方檢測中心等多個科室或實驗室，尤其是便捷的IVD系統在基層醫院或社區的使用越為廣泛，能夠對患者做到隨到隨測、等待時間短，費用低廉，能夠被患者廣為接受。例如：血糖儀實現了患者自測，實時監測血糖值，便于患者的治療監測和預后評估；早孕檢測試紙，育齡女性可自行實現早孕篩查等。北京熱景生物技術股份有限公司生產的上轉發光免疫分析系統，輔助檢測多種疾病，患者在社區即可實現疾病的初篩，便于醫生的進一步治療。

2 國內外IVD行業外發展現狀

2.1 國際IVD行業發展現狀

從全球視角來看，IVD市場保持平穩發展態勢。歐美、日本、德國等地區和國家仍是IVD的主要市場，所生產和銷售的IVD產品覆蓋全球多個國家多個領域，年產值和利潤也在穩步增長；并且，這些產品市場認可度高，售后服務完善，故障率低，能夠被其他國家廣泛認可，在資金充足的情況下，醫療機構會優先考慮采購這些試劑和設備。

2.2 國內IVD行業發展現狀

隨著國內生活水平的提高，人民群眾越來越注重身心健康，會將更多的財力投入到身體檢查上面來。這必然使與患者檢查相關的費用逐年提升。而IVD作為疾病篩查與檢查的一個重要的手段，相關儀器及試劑的消耗量也不可小覷。國內IVD行業在2010—2015年呈現高速發展的態勢，增長率逐年遞升，2016年以后進入平穩步增長期。

但是，目前也有一些不利因素干擾著國內IVD市場：

第一，歐美、日本、德國等發達地區和國家仍占據著國內市場的重要份額，國外產品參與IVD市場的競爭，因產品創新性強、質量穩定、售后服務完善，故而被大型醫療機構所廣泛接受，占據著醫院中心實驗室、檢驗科或第三方實驗室等；已經進駐到實驗室的國外檢測產品，國內類似品質的IVD試劑及儀器完全取代也頗費周折，并行的可能性較大，這無形中降低了國內產品的市場占有率。

第二，國內IVD市場存在著小而亂的現象。國內IVD產品同質化嚴重，IVD企業多為中小型企業，同期會集中上市相類似的產品，市場集中度不高，各個企業企圖以壓低價格的方式進入醫療機構，難以保證產品質量。對于企業而言，過低的銷售利潤也不太可能讓企業對研發加大資金投入，反過來又會影響產品質量，形成了一個惡性循環。

第三，國內企業的產品研發能力較弱，模仿為主，創新能力較差。生物醫學領域不屬于傳統制造業，是創新領域，需要專業的研發人員。生物醫用IVD技術在國內起步較晚，所以相較于國外來說基礎較為薄弱，自主創新能力不強；而且研發新產品需要投入大量的人力和財力，短期內經濟效益不明顯，從而導致部分企業可能只是單純的模仿國外試劑或者模仿為主、創新為輔，真正能夠做到獨立研發的企業鳳毛麟角。北京熱景生物技術股份有限公司的甲胎蛋白異質體產品，是僅晚于日本和光純藥工業株式會社（Wako）上市的全球第2個肝癌輔助診斷產品，尚屬國內獨家產品，實現了真正的自主創新。

第四，IVD產品生產智能化程度較低。目前，國內大多數的IVD產品需要人工操作，需要至少1～2名技術人員或實驗員進行試驗，不能實現全自動化。而隨著國內電子科技水平的逐步成熟，信息化大數據時代的到來，應將人工智能與IVD相結合。首先是樣本采集的便攜化，盡量做到微量末梢血、體液、尿液等方便采集與保存的標本作為檢測樣本；其次，檢測設備靈巧化，盡量做到掌上檢測設備，無需使用固定電源（可使用充電電池、芯片型電池、太陽能電池），待機時間長，配套的檢測試劑小巧易保存；再者，藍牙或無線網即可實現數據的實時上傳，只需下載相關的應用程序，就可進行大數據分析，給出合理的檢測結果分析及就診建議，便于患者及時就醫。

3 IVD產品分類

目前，IVD產品按照方法可以分為生化診斷產品、免疫診斷產品和分子診斷產品。

生化診斷一般用于酶類、糖類、脂類、蛋白和非蛋白氮類、微量元素等指標，用于血糖、血脂、膽固醇、肝功能、腎功能等基礎檢查項目，配備的儀器為生化分析儀及配套試劑。

免疫診斷是基于抗原抗體的反應，一般用于傳染性疾病、腫瘤、性病、病毒和血源篩查、藥物檢測、血型鑒定、孕檢、心腦血管疾病等檢測，代表性的方法學為免疫熒光法（IF）、酶聯免疫法（ELISA）、放射免疫測定法（RIA）、化學發光法（CLIA）、膠體金法（CG）、上轉發光法（UPT）等。

分子診斷是次用分子生物學技術，檢測患者樣本中所含有的遺傳物質（例如病原體、病毒等），通過檢測其含量的變化或結構的改變來預防、治療監測和預后評估病人所患的疾病，已經被廣泛應用于感染性疾病、遺傳病、腫瘤、藥物基因組學檢測以及無創產前檢測（non—invasive prenataI testing，NIPT）等領域中[2]。分子診斷方法包括核酸檢測和基因芯片，其中核酸檢測又細分為核酸分子雜交、聚合酶鏈式反應（PCR）及DNA測序，基因芯片又分為基因芯片和蛋白質芯片。

4 IVD行業未來發展趨勢

IVD行業未來的發展趨勢是便攜化、自動化，適合在不同層級的醫療機構推廣，為了達到這一目的，需要從以下幾個方面進行改進與加強：

4.1 生化診斷

生化診斷是發展比較早的診斷技術，為全國的醫療機構、體檢中心或第3方實驗室所廣泛使用的技術，它往往是對已發生的疾病進行治療診斷和病情監測，預警作用不明顯，且市場幾乎達到飽和，今后的增長速度可能較慢，國產化的設備及試劑已經非常成熟，國產化率也比較高。

生化診斷試劑的技術門檻相對較低，生產廠家較多，產品同質化嚴重。生化檢測設備的兼容性較高，銷售渠道成為產品能否進入醫院市場的關鍵，導致目前國內生化診斷市場競爭比較激烈，國際品牌沒有絕對優勢，而部分國內品牌的市場份額已接近或趕超國際品牌，整體市場格局比較分散。近年來，中國國家食品藥品監督管理總局（CFDA）加大對IVD產品研發、注冊、生產和銷售等環節的監管力度，提高了行業準入門檻。由于市場競爭激烈，具有規模和成本優勢的企業通過降價搶占市場，導致行業毛利率開始下降，中小廠家壓力劇增，未來市場集中度有望進一步提升。

4.2 免疫診斷

免疫診斷是生化診斷之后快速發展起來的新技術，技術水平也日趨成熟，檢測方法也從繁瑣、耗時長、人工程度大的酶聯免疫方法逐步過渡到檢測步驟簡單、耗時短、自動化程度高的化學發光技術；中低端試劑和儀器國產化程度較高，同質化較為嚴重，大型醫療機構仍然選擇進口的免疫儀器及試劑，未來免疫診斷市場發展趨勢是國產儀器及試劑逐漸替代進口。

隨著國內政府扶持力度的增加，企業研發資金投入也在逐漸上升，這就使得企業能夠生產出與國際領先品牌相媲美的化學發光試劑，逐步完成進口替代。目前，國內已有多家企業獲得化學發光注冊文號，產品涵蓋心腦血管檢測、栓塞疾病檢測、肝癌疾病檢測等領域，也逐漸占據例如大型三甲醫院、第三方實驗室、獨立實驗室等，有些產品還處于國際領先地位。目前，國產化學發光儀器的檢測精度、檢測速度、自動化程度都逐漸與國外試劑相媲美。

4.3 分子診斷

分子診斷是主要利用分子生物學檢測方法，檢測人體遺傳物質（DNA）的含量的變化或結構的改變，從而預測患者可能罹患某種疾病[3]。分子診斷在國外與國內處于同步發展時期，對感染初期和有可能發生的基因性疾病具有獨特的檢測優勢，其技術主要應用于傳染性疾病檢測、腫瘤檢測、產前及遺傳病的檢測。

分子診斷技術一般認為是經歷了4個階段：第1階段，熒光原位雜交技術，20世紀80年代在美國主要應用于產前診斷，但是其操作較為復雜且成本較高，應用的領域比較局限；第2階段，20世紀90年代開始發展起來的聚合酶鏈式反應（PCR）技術，其中熒光PCR定量檢測、操作簡單、污染少、結果直觀，在臨床診斷中應用較為廣泛；第3階段，基因芯片技術，能夠實現高通量檢測，準確度高，但靈活性較低，目前主要應用于產前診斷、遺傳病診斷等；第4階段，基因測序技術，目前應用最為廣泛的就是無創產前診斷、遺傳性腫瘤篩查及腫瘤個體化用藥指導等方面的應用[2]。

得益于IVD技術的飛速發展，以分子生物技術為代表的新技術為醫療改革帶來了新的契機，蛋白類、核酸類診斷試劑的需求逐年提升，使我國的IVD試劑行業實現了高增長的態勢，迎來第2次黃金發展期[4]。我國人口眾多，消費水平也逐步提升，將促進IVD產品的消耗，未來的市場潛力巨大[5]。

分子診斷將是未來發展最有前景、最為廣闊的診斷技術。它主要檢測患者體內DNA結構和表達水平的變化，預測有可能發生的疾病，比生化診斷和免疫診斷具有更高的準確性和前瞻性，能夠預警疾病的發生。分子診斷目前應用最廣泛的領域是產前診斷，通過母體內胎兒染色體的結構或數量的變化，預測胎兒可能存在的出生缺陷，為家庭提早做一個警示。

未來，分子診斷逐步廣泛應用于個性化定制。通過遺傳物質分析技術，將個體的整個基因組進行全面檢測與解析，預測該個體今后幾年內的某種疾病的患病風險或問題遺傳信息傳遞給下一代過程中可能導致的潛在威脅；靶向藥物的問世，使疾病的治療更加精準，與分子診斷液體活檢相結合，使治療過程更加便捷，減少誤診和漏診的發生。

4.4 POCT技術

即時診斷（Point of Care Testing，POCT），是指可在病人旁進行的快速診斷技術，無需在檢驗科或中心實驗室檢測，簡化了操作程序，能夠在短時間內獲得樣本的檢測結果，用于疾病的輔助診斷，對于急性病癥有很好的協助作用。該技術是從免疫診斷中劃分出的一個可用于快速診斷的新技術。它的優勢是隨到隨測檢測時間短，檢測空間不受限制，儀器操作簡單。該技術應用疾病的初篩和輔助診斷，可在臨床科室、急診、基層社區等廣泛使用。與專業實驗室診斷相比，POCT在診斷時間、樣本用量、樣本種類、試劑便利性和操作者要求等方面都具有較大優勢。

4.5 微生物檢測

微生物診斷是指從病人的血液、尿液、痰液、穿刺液（胸腹水、關節液、心包液）、腦脊液、化膿及創傷口等處獲取原液，進行培養，鑒定微生物的種類并確定治療藥物。2017年全球微生物診斷市場規模近200億美元，而中國的發展明顯低于平均水平。目前得益于國家政策層面的支持，微生物診斷正在加速發展，尤其是抗生素使用重災區的嬰幼兒領域。國內微生物檢測市場仍舊由國外產品占據主導地位。

傳統微生物培養主要以生化檢測為主，過程較為復雜，耗時長，不能滿足臨床需求，由于對于危重病人的治療不具有優勢，為了解決此問題，各種基于自動化培養和藥敏系統不斷涌現，操作更為簡單，自動化程度高，提高了工作效率和檢測準確性，為臨床的診斷、治療提供了科學依據[6]。

目前，相較于傳統的微生物實驗室培養方法，常見的微生物診斷技術是免疫學診斷、分子診斷、生物芯片檢測及質譜檢測等。免疫學診斷是基于抗原抗體的反應檢測病原微生物，檢測方法更加簡單，常見的有酶聯免疫法和酶聯免疫斑點法，可從單細胞水平檢測分泌抗體或細胞因子的細胞[7]。分子診斷技術是近年來發展起來的新技術，通過檢測微生物的基因從而獲得準確的檢測結果，例如常見的分子診斷技術有DNA分子中“鳥嘌呤+胸嘧啶（G+C）”百分含量的測定、DNA—DNA雜交、核酸探針技術、核酸擴增技術等[8]。生物芯片檢測技術主要是將生物大分子固定在尼龍膜支持物上，例如基因片段和蛋白質，可以形成生物分子點陣，在生物分子和芯片探針分子交互作用之后，可以對探針分子雜交信號強度進行檢測，檢測藥品分子數量和序列信號，檢測速率高[9]。生物傳感器檢測技術借助電化學和生物化學反應原理，該技術所應用的電信號主要是轉化于生化反應信號，能夠放大電信號并實現模數轉換，可以對被測物質的濃度進行檢測[9]。質譜檢測技術，由于不同細菌的蛋白質指紋圖譜不同，并且相同細菌的蛋白質指紋圖譜較為相似，因此可以通過該項技術快速檢測和鑒定細菌[9]。

5 結語

國內IVD未來要向著自動化、快速化、超高分析靈敏度、檢測高通量、檢測微創或無創化方向發展；同時，要保證上游原料的供應，提高儀器和試劑的研發能力，將前沿技術融入到產品研發中心中，減少進口依賴，保證產品質量[10]。隨著我國科學技術水平的增長，國家對自主創新的大力扶持，每年有大量的專項資金可用于生物、醫學領域的應用，各個企業除了國家扶持，也加大了研發資金的投入力度，這將使IVD領域飛速發展，使得該領域逐步完成進口替代，并逐漸打通歐美市場，使“中國制造（Made In China）”在IVD領域占領一席之地。

參考文獻

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