中性-淋巴細胞比和預后營養指數在膀胱癌根治術患者預后評估中的價值

汪 賽，梁朝朝,2,3，周 駿,2,3，施浩強,2,3，楊 誠,2,3，王建忠,2,3

膀胱癌是臨床上常見的泌尿系統惡性腫瘤之一，其發病率位于全身惡性腫瘤的第9位，死亡率位于第13位[1]。根治性膀胱切除術是重要的手術方式，適用于肌層浸潤性膀胱癌、高級別T1期腫瘤，多發復發的高級別腫瘤等[2]?；颊哳A后受多種因素的影響，先前研究[3-4]表明系統性炎癥反應和免疫狀態的改變與腫瘤的發生發展有關。中性粒細胞-淋巴細胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio，NLR)作為系統性炎癥反應的有效指標之一，有研究[5-6]證實其與多種腫瘤的預后相關，如胃癌、肺癌等。預后營養指數(prognostic nutritional index，PNI)最早是用來評估外科手術患者的營養狀況、手術風險及術后并發癥，目前研究[7-8]顯示PNI與多種腫瘤的預后情況有關，是判斷預后的有效指標。該研究通過聯合檢測NLR和PNI，來探討其在膀胱癌根治術患者預后評估中的價值。

1 材料與方法

1.1 病例資料回顧性分析2012年1月～2017年11月安徽醫科大學第一附屬醫院泌尿外科收治的膀胱癌患者臨床資料。納入標準：① 病理證實為膀胱癌；② 行根治性膀胱切除術；③ 術前無感染、血液系統疾病等影響血常規的因素。排除標準：① 臨床資料不完整；② 無隨訪記錄；③ 圍手術期出現嚴重并發癥；④ 術前接受放化療。符合納入標準的患者共213例，收集患者的臨床病理資料：性別、年齡、吸煙史、高血壓史、糖尿病史、有無腎積水、腫瘤分期、腫瘤大小、腫瘤是否多發、脈管有無癌栓、組織學分級、淋巴結有無轉移等。其中男182例，女31例，年齡38～86(64.95±10.02)歲；病理類型：尿路上皮癌199例，鱗癌5例，腺癌4例。

1.2 研究方法所有患者在術前1周內抽查血常規和生化，按照以下公式進行計算：NLR=外周血中性粒細胞數/淋巴細胞數；PNI=血清白蛋白(g/L)+5×外周血淋巴細胞數(×109/L)。根據受試者工作特征曲線(ROC曲線)確定NLR和PNI的最佳分界點，分為高低兩組。

1.3 隨訪情況采用電話隨訪或門診隨診，術后第1～2年每3～6個月隨訪1次，之后每6～12個月隨訪1次。隨訪內容包括血常規、生化、胸片、腹盆腔超聲或CT。生存時間起點為手術日期，終點為死亡日期、失訪日期或隨訪至2018年7月。

2 結果

2.1 NLR和PNI高低組分界點確定NLR的ROC曲線下面積0.665，P<0.001，最佳分界點為2.89，敏感度63.1%，特異度70.5%，約登指數0.336；PNI的ROC曲線下面積0.626，P=0.002，最佳分界點為46.08，敏感度79.8%，特異度42.9%，約登指數0.227。根據最佳分界點將患者分為高NLR組(NLR≥2.89)和低NLR組(NLR<2.89)；高PNI組(PNI≥46.08)和低PNI組(PNI<46.08)。

2.2 NLR和PNI與膀胱癌患者臨床病理特征的關系在213例膀胱癌患者中，NLR兩組之間在性別、年齡、吸煙史、高血壓、糖尿病、組織學分級、淋巴結轉移、脈管癌栓上的差異無統計學意義(P>0.05)；在病理T分期、腫瘤大小、是否多發上差異有統計學意義(P<0.05)。PNI兩組患者在性別、高血壓、糖尿病、組織學分級、病理T分期、淋巴結轉移、脈管癌栓、腫瘤大小、是否多發上的差異無統計學意義(P>0.05)；在年齡、吸煙史上差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.3 預后的單因素及多因素分析本研究的隨訪時間為2～78個月，平均生存時間為(28.62±20.52)個月，1、3、5年生存率分別為82%、57%、48%。通過Cox比例風險模型對影響患者無進展生存期(progression-free survival，PFS)和總生存期(overall survival，OS)的因素進行分析。Cox單因素分析顯示，年齡(OS：P=0.021)、腎積水(PFS：P<0.001，OS：P<0.001)、組織學分級(PFS：P=0.001，OS：P<0.001)、病理T分期(PFS：P<0.001，OS：P<0.001)、脈管癌栓(PFS：P<0.001，OS：P=0.001)、淋巴結轉移(PFS：P=0.001，OS：P=0.009)、腫瘤大小(PFS：P=0.048)、NLR(PFS：P<0.001，OS：P<0.001)、PNI(PFS：P=0.001，OS：P<0.001)與膀胱癌根治術后患者PFS或OS密切相關(P<0.05)。為了排除各因素之間的相互影響，將單因素分析中有意義的變量納入多因素分析，結果顯示腎積水(P=0.014)、組織學分級(P=0.043)、病理T分期(P<0.001)、NLR(P=0.023)、PNI(P=0.038)是影響患者PFS的獨立危險因素(表2)。年齡(P=0.029)、腎積水(P=0.002)、組織學分級(P=0.009)、病理T分期(P<0.001)、NLR(P=0.008)、PNI(P=0.012)是影響患者OS的獨立危險因素(表3)。通過Kalpan-Meier法構建NLR和PNI的生存曲線(圖1)，提示NLR≥2.89及PNI<46.08預示膀胱癌根治術患者的預后較差。

表1 NLR和PNI與膀胱癌患者臨床病理特征的關系

*采用連續矯正

表2 PFS的單因素及多因素分析

表3 OS的單因素及多因素分析

3 討論

越來越多的證據表明，腫瘤的發生、發展、轉移與全身炎性反應及機體免疫狀態有關[3-4]，NLR作為系統性炎癥反應的有效指標，其升高代表著中性粒細胞計數升高和(或)淋巴細胞計數降低。腫瘤可以表達許多趨化因子、細胞因子參與中性粒細胞的募集[9]，而中性粒細胞可以通過產生可溶性因子、蛋白酶來增強腫瘤生長，以及通過產生血管生長因子促進腫瘤血管生成，此外中性粒細胞可以抑制效應T細胞和NK細胞等功能，促進腫瘤生長和轉移[10]。當機體淋巴細胞計數降低時，也預示著機體>免疫功能下降、對腫瘤的免疫監視作用減弱，使腫瘤更加容易轉移。因此NLR可以反映機體系統性炎癥反應與免疫功能，可以作為判斷腫瘤患者預后的指標。

圖1 NLR和PNI與患者預后的生存曲線

本研究中，NLR的高低與患者病理T分期有關，高NLR組比低NLR組具有更高的腫瘤浸潤深度，病理分期較晚。Tang et al[11]研究表明，NLR與膀胱癌患者的組織學分級有關，高級別膀胱癌比低級別膀胱癌有著更高的NLR，而本研究中，NLR與腫瘤級別高低無明顯相關性。在既往NLR對膀胱癌患者預后的研究中，Rajwa et al[12]分析了144例胱癌患者，認為高NLR(≥3.0)患者術后腫瘤特異性生存期和總生存較短、預后較差。本研究通過對患者預后進行多因素分析，結果顯示NLR與患者的PFS及OS相關，高NLR提示患者預后較差，提示NLR可以用于判斷膀胱癌患者術后的預后。

PNI最初是用來評估患者的營養狀況、手術風險及并發癥。Onodera et al[13]經過修改，通過血清白蛋白和外周血淋巴細胞計數來進行計算。PNI反映了機體的營養和免疫狀態，惡性腫瘤是消耗性疾病，在發生發展過程中會導致機體營養不良。Tobert et al[14]認為，營養不良不僅可以導致免疫功能障礙，而且增加了圍手術期的并發癥，對患者術前進行營養補充可降低患者并發癥。本研究中PNI與患者年齡相關，可能由于高齡患者本身機體臟器功能降低、生理機能低下、合成代謝減弱有關。PNI與多種腫瘤的預后相關，如卵巢癌、腎癌[7-8]。Cui et al[15]對329例非肌層浸潤性膀胱癌患者的研究中發現，PNI可以有效預測患者術后PFS。本研究中PNI與膀胱癌患者的預后相關，低PNI組的患者預后更差，PNI作為影響患者預后的獨立危險因素，具有一定的臨床價值。

綜上所述，通過對213例膀胱癌患者術前的NLR和PNI進行分析，結果表明高NLR、低PNI的膀胱癌患者預后較差，具有良好的判斷預后作用。在臨床工作中，這兩項指標檢測方便、廉價易得，可以通過術前常規檢查得出，進而可評估患者預后。本研究的局限性在于單中心回顧性研究、病例數量有限，仍需要大樣本、前瞻性研究，使該研究結果得到進一步證實。