莫西沙星治療臨床社區獲得性肺炎患者的臨床效果

張宇佳 張海鵬 張凱峰 王麗 高麗娜 隋雨 劉超英

(吉林大學第一醫院呼吸科，吉林 長春 130021)

社區獲得性肺炎(CAP)通常被定義為在醫院外所獲得的一類感染性肺實質類的炎癥(包括那些攜帶明確潛伏期的病原體入院并在入院后發病的肺炎)。該病以老年人多見,主要由細菌感染所致,常為多種病原體同時感染或序貫感染〔1〕。導致CAP的常見病原體主要包括細菌類(肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、支原體、衣原體等)和呼吸道病毒類(甲、乙型流感病毒，腺病毒，呼吸道合胞病毒和副流感病毒等)。目前，在臨床上對CAP的細菌性感染進行治療時通常使用的抗生素類藥物為大環內酯類及β-內酰胺類藥物，非抗生素類為喹諾酮類。其中，β-內酰胺類抗菌藥物與革蘭陽性菌細胞壁中的D-丙氨酸末端結構相似，通常用于治療革蘭陽性菌所引起的感染(如肺炎鏈球菌)。大環內酯類藥物作用于沉降系數50 S的細菌核糖體，屬于廣譜抗菌類藥物，可對多種細菌感染進行治療。但近年來隨著大環內酯類抗生素的濫用，多數病原體對其耐受率逐年上升，因此大環內酯類藥物對CAP治療效果可能不理想。喹諾酮類藥物作為DNA回旋酶抑制劑，亦屬于廣譜抗菌類藥物，發展至第四代后其治療范圍不僅包括革蘭陽性菌、革蘭陰性菌這類常見的典型病原體感染，亦包括支原體、衣原體這類非典型病原體的感染。莫西沙星(商品名為“拜復樂”)是由德國拜耳公司所生產的新一代喹諾酮類抗生素,抗菌活性較強，不用做皮膚過敏試驗,不必等待溶解,不含糖,直接靜脈點滴〔2〕。相較于前三代喹諾酮類，由于加入了8-甲氧基對其結構進行修飾，對厭氧菌的治療效果有所加強，同時在加入的氮雙氧環結構增強了其對革蘭陽性菌細菌壁的穿透性，增強了治療效果。其藥物具有吸收迅速、完全的優點，藥代動力學呈線性變化，擁有82%～ 89%的絕對生物利用度。給藥后1～4 h達到血藥峰濃度,血漿半衰期為11.4～15.6 h,藥效持續時間長,穿透力強,在組織體液中分布廣泛,能迅速滲透至肺組織,尤其是對肺泡巨噬細胞、支氣管黏膜及分泌物具有較強的殺菌作用〔3〕。本文對比分析CAP老年患者頭孢哌酮聯合阿奇霉素與莫西沙星治療的臨床效果。

1 資料與方法

1.1一般資料 吉林大學第一醫院2017年1月至2018年7月呼吸科病房診斷為CAP且病原學結果陽性患者76例。其中支原體、衣原體核酸檢測陽性率為〔68例(89.5%)〕；其中痰培養中常見病原菌陽性菌株檢測陽性率為〔30例(39.5%)〕。其他致病菌為肺炎鏈球菌7株、肺炎克雷白桿菌9株、金黃色葡萄球菌2株、銅綠假單胞菌6株、大腸埃希菌2株、陰溝腸桿菌1株、鮑曼不動桿菌1株、流感嗜血桿菌2株。診斷標準符合中華醫學會呼吸分會 2002 年制定的《社區獲得性肺炎診斷和治療指南》(草案)〔4〕,其中男34例,女42例,年齡60～79歲,平均(68.5±3.2)歲。 隨機分為研究組46例和對照組30例，研究組男20例，女26例，年齡(66±2.5)歲；對照組男14例，女16例，年齡(67±1.7)歲。兩組性別構成與年齡無顯著差異。

1.2治療方法 實驗組給予莫西沙星注射液400 mg,靜脈滴注, 1次/d,療程 7～10 d；對照組給予頭孢哌酮1.0 g聯合阿奇霉素0.5 g,靜脈滴注，頭孢哌酮3次/d，阿奇霉素1次/d，療程7～10 d。治療前、治療期間及停藥后,每日密切監測并詳細記錄患者體溫、咳嗽、咽痛情況。治療前、停藥后各查一次血常規、肝腎功能及肺CT,按常規收取痰、咽拭子標本，記錄陽性結果，并觀察治療7～10 d細菌菌株清除情況。

1.3療效判斷標準 根據衛生部 1993 年頒布的 《抗菌藥物研究指導原則》,臨床療效分4級評定，分為痊愈、顯效、進步、無效。以痊愈和顯效及進步結果作為臨床有效,計算總有效率。細菌學療效評定分為清除、未清除、部分清除、替換。以清除作為臨床有效。癥狀上比較兩組發熱、咽痛、咳嗽消失時間，體征上比較肺部啰音消失時間，實驗室檢查上比較兩組炎癥指標及影像學檢查變化，病原學檢查上比較兩組細菌清除率，另外，關注用藥后不良反應發生情況，如頭痛、腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉、乏力等，比較用藥前后肝腎功能指標變化。

1.4統計學分析 采用SPSS12.0軟件進行χ2檢驗及t檢驗。

2 結 果

2.1臨床療效 研究組痊愈30例(65.2%)，顯效8例(17.4%),進步2例(4.4%)，無效6例 (13.0%)；對照組痊愈3例(10.0%)，顯效4例(13.3%)，進步1例(3.3%)，無效22例(73.3%)。研究組有效率(87.0%)顯著高于對照組(26.7%，χ2=28.36，P<0.05)。

2.2細菌學療效 研究組治療前痰細菌培養可獲得致病菌為20例,治療后再次留取痰培養后未找到致病菌為17例，細菌清除率為85.0%；對照組治療前痰細菌培養可獲得致病菌為10例，治療后再次留取痰培養后未找到致病菌為4例，細菌清除率為40.0%。研究組細菌清除率顯著高于對照組(P=0.03)。

2.3臨床癥狀、體征緩解 研究組癥狀及體征恢復時間明顯短于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療后臨床癥狀改善及體征恢復時間比較

2.4炎性指標 治療前兩組白細胞計數(WBC)、C反應蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)水平差異無統計學意義(P>0.05)。治療后兩組WBC、PCT及CRP水平均明顯降低(P<0.05),且研究組顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組炎性指標結果比較

與治療前比較：1)P<0.05

2.5影像學檢查 由于患者入院時病情程度不同，因此以治療7～10 d復查肺部CT顯示的同一斷層陰影面積吸收大于50%為標準，比較治療前后影像學改變情況。影像學示陰影面積吸收大于50%，研究組42例(91.3%)；對照組18例(60.0%)。研究組影像學吸收率較對照組顯著高(P<0.05)。

2.6藥物不良反應 研究組治療后丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)及肌酐升高15例(32.6%)，未見明顯肝腎急性損傷；對照組ALT、AST及肌酐升高8例(26.7%)，未見明顯肝腎急性損傷。研究組出現惡心、嘔吐、腹部不適等胃腸道反應2例,出現精神興奮現象1例；對照組出現上述胃腸道反應3例，精神興奮現象1例。研究組不良反應發生率(6.5%)顯著低于對照組(13.3%，P<0.05)。

3 討 論

CAP是老年人肺部感染的常見類型，同時慢性阻塞性肺病、糖尿病、腦血管病、腫瘤、高血壓、冠心病等慢性基礎疾病又是導致老年人CAP的高危因素〔5〕，由于高齡和很多基礎疾病的存在,老年人CAP有其自身的特點：臨床表現不典型、病情重、并發癥多、預后差，且易出現多重耐藥〔6〕。若使用抗感染藥物治療老年CAP不當，極易發生不良反應，甚至可危及生命。因此，正確使用藥物在治療老年CAP中極為重要。

莫西沙星作為喹諾酮類藥物的第四代產品,在抗菌治療中具有高效、強力的優勢。其抗菌作用機制在于可干擾細菌分裂，對細菌具有特異性毒性。藥物主要作用于細菌的 DNA 回旋酶與拓撲異構酶，可有效阻礙細菌的染色質形成超螺旋結構，間接抑制細菌 RNA 和蛋白質的合成，干擾細胞分裂，進而使細菌喪失存活能力，目前常見病原菌幾乎都在其抗菌范圍之內。其中，對革蘭陰性菌,喹諾酮類抗生素的主要靶點是拓撲異構酶Ⅱ,然而對革蘭陽性菌,喹諾酮類抗生素的主要靶點是拓撲異構酶Ⅳ〔7〕。

近些年,國內外陸續報道出在臨床上分離出對大環內酯類抗生素高度耐藥的肺炎支原體。Morozumi等〔8～10〕報道,日本和德國分別在住院和門診成年患者中發現肺炎支原體耐藥現象。2005年,我國也首次報道出對紅霉素耐藥的肺炎支原體〔11〕。莫西沙星針對支原體、衣原體感染的CAP治療有效程度十分顯著，理論上其治療的成功率高于大環內酯類聯合頭孢菌素類抗菌效果。與常規使用的β內酰胺類聯合大環內酯類相比，喹諾酮類藥物莫西沙星療效更加顯著。另外，由于莫西沙星出現耐藥的可能性較小〔12〕,莫西沙星仍可以被選擇作為一種優秀的抗菌藥物在治療中應用。

劉又寧等〔13〕報道顯示,在CAP中支原體肺炎遠高于肺炎鏈球菌肺炎,與Beovió等〔14〕報道幾乎一致。本研究分析所選取的樣本中支原體、衣原體陽性入組的患者占有很大比例，與上述報道〔13,14〕較為一致。入院時診斷為CAP的患者，針對非典型病原體進行藥物選擇時，要盡量選擇覆蓋該病原體的藥物進行治療，甚至臨床上在未明確細菌學結果時，必要時可作為常規治療應用。本次研究發現，應用莫西沙星治療后癥狀及體征恢復正常的時間明顯較β內酰胺類聯合大環內酯類聯合藥物的恢復時間短，緩解率較高，且炎癥指標恢復正常、影像學改變較顯著，其原因可能與喹諾酮藥物進入細胞內的速度和在溶酶體中釋放的速度比大環內酯類藥物快有關〔15〕。

盡管莫西沙星能夠治療多種病原菌所引起的CAP，但并不能忽視使用莫西沙星進行治療時的副作用。老年患者由于臟器老化、功能衰退,因此高概率降低藥物在體內的代謝速度，進而加重不良反應。其中，不良反應以胃腸道及精神興奮現象為主，具體表現如：惡心、嘔吐，頭暈、頭痛。如發現患者出現上述癥狀，應立即停止靜點，隨后給予治療以減弱不良反應的影響。另外，莫西沙星亦會導致肝膽系統發生不良反應，如：肝炎、肝壞死、膽紅素升高、ALT及AST升高、黃疸等。國外也曾發現有間質性腎炎伴腎小管損傷、中毒性表皮壞死松解癥等個案〔16，17〕。此不良反應原因在于莫西沙星主要通過肝腎臟代謝，其中腎臟代謝率約為45%，肝臟代謝率約為52%，而其代謝過程不依賴細胞色素酶P450系統，約22%原藥及5%左右的葡萄糖醛酸結合物由尿液排出，25%左右由隨糞便排出。莫西沙星說明書中也指出：肝腎功能減退患者不必調整劑量〔18〕。本研究中，出現肝腎功指標異常的患者并沒有出現急性損傷表現，因此在使用莫西沙星的同時給予保肝、保腎的藥物，異常指標均可逐漸恢復。但如果患者出現肝腎急性損傷表現時，應立即停止用藥，給予保肝、保腎藥物治療，尤其入院前有腎臟及肝功能不全的患者，應密切監測肝腎功能變化，發現有明顯肝腎損傷加重表現時應立即停止用藥。本次研究中使用莫西沙星后不良反應與頭孢哌酮及阿奇霉素相當甚至更少。莫西沙星應用于CAP治療是相對安全的。

莫西沙星由于有較長的半衰期，因此可用序貫療法。一般情況下住院患者靜脈給藥5～7 d可改為口服莫西沙星片劑400 mg/d，總療程10～14 d，靜脈或口服給藥都為1次/d，鹽酸莫西沙星口服后能夠被腸道完全吸收，具有較高的血漿和組織濃度，能夠維持有效的血藥濃度，可以達到繼續治療的作用。莫西沙星序貫治療與全程靜脈給藥具有相似臨床效果〔19〕。由此可見，序貫療法既縮短了住院時間又減少了治療費用，患者依從性也較好。

考慮到老年人由于體內微量元素的流失，通常會選擇自行補充微量元素，其中部分二、三價的離子可能會與莫西沙星發生螯合反應進而降低治療效果，在使用時需要注意。