丁苯酞對大腦中動脈中度狹窄的輕型缺血性腦卒中患者認知功能的影響

符惠芳 余丹 王良 楊國帥 程啟慧 肖成業 孫榮道

(海口市人民醫院神經內科，海南 海口 570208)

輕型缺血性腦卒中的發病持續時間較短，進行常規治療后癥狀得到好轉，但容易忽略潛在的神經功能缺損。大腦中動脈供應大腦前2/3區域的血液，負責記憶和執行等認知功能。當其發生中度狹窄后，認知功能會出現隱匿性下降〔1〕。發病早期，大腦中動脈中度狹窄的輕型腦卒中患者在微血管代償尚能滿足責任血管狹窄所致的缺血狀況下，認知功能未見明顯受損〔2〕。當微血管達到最大程度擴張后，血管的調節功能減弱致腦血管儲備(CVR)受損，缺血區細胞在極有限的血供條件下逐漸發生代謝障礙，引起腦細胞不斷減少，進而出現認知功能障礙〔3〕。尤其是中老年人群，早期發現及治療血管性認知功能障礙對改善其日常生活能力顯得尤為重要〔4〕。研究發現，丁苯酞可重構缺血區微循環，亦可通過改善能量代謝等途徑發揮重要的腦保護作用〔5〕。但丁苯酞對缺血性腦卒中后認知功能的作用效益尚不可知。尤其對易發生認知功能障礙的大腦中動脈中度狹窄的輕型缺血性腦卒中，丁苯酞的治療效果尚不清楚。本研究利用經顱多普勒(TCD)對CVR功能進行評估，探討丁苯酞對大腦中動脈中度狹窄的輕型缺血性腦卒中患者認知功能的影響。

1 資料和方法

1.1一般資料 選取2016年6月至2017年12月在海口市人民醫院神經內科就診的大腦中動脈中度狹窄的輕型缺血性腦卒中患者120例。采用隨機數字表法分為丁苯酞組(62例)和對照組(58例)。納入標準：①符合輕型缺血性腦卒中的標準，輕型缺血性腦卒中為入院后首次美國國立衛生研究院腦卒中量表(NIHSS)≤3分的缺血性腦卒中者〔6〕。②經磁共振血管成像(MRA)或顱腦CT血管成像(CTA)證實大腦中動脈的M1段或M2段狹窄率≥50%且≤70%，狹窄率=1-狹窄段最窄處的管徑/同一動脈的正常血管的管徑〔7〕。③經TCD證實CVR功能受損。④年齡≥60歲。⑤意識清楚，能配合檢查。⑥患者及家屬同意，簽署知情同意書。排除標準：①既往有阿爾茨海默病病史。②存在磁共振成像(MRI)提示的可能導致輕度認知功能障礙(MCI)的相關部位梗死(如內側顳葉、海馬)。③存在除大腦中動脈外的其他大腦動脈(如大腦前動脈、大腦后動脈)>30%的狹窄。④既往有精神障礙病史、焦慮抑郁病史。⑤有不穩定或嚴重疾病影響量表結果的評定。⑥伴有嚴重心、肺、肝、腎功能不全。兩組基本特征差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

1.2治療方法 對照組進行常規治療，包括抗血小板聚集藥，他汀類降脂藥，營養神經藥及腦血管病危險因素對癥治療，持續治療6個月。丁苯酞組在常規治療基礎上加用丁苯酞膠囊(商品名：恩必普；石藥集團恩必普藥業有限公司生產，國藥準字：H20100041)0.2 g/次，3次/d，持續治療至6個月。

表1 兩組一般臨床資料比較

1.3TCD檢測CVR 采用德國DWL公司生產的Multi-DOP×4 TCD檢測儀，經顳窗用2 MHz脈沖探頭檢查大腦中動脈，用Spencer支架固定頭部。患者平靜呼吸，待患側大腦中動脈血流速度基線平穩后，記錄靜息態大腦中動脈平均流速(Vm1)，搏動指數(PI)；患者屏氣1 min誘發高碳酸血癥，記錄屏氣態大腦中動脈血流流速(Vm2)。休息15 min后重復上述試驗2次取平均值，若雙側大腦中動脈出現狹窄，取平均流速變化明顯側行數據統計。CVR計算方法〔8〕：CVR=〔(Vm1-Vm2)/Vm2〕×100%，CVR<10%定義為CVR受損。屏氣指數(BHI)〔9〕=(Vm2-Vm1)×100%/(Vm1×屏氣時間)；Vm上升率(%)=(Vm2-Vm1)×100%/Vm1。

1.4蒙特利爾認知評估量表(MoCA)的檢測內容〔10〕包括注意力、語言功能、視空間與執行功能、抽象概括能力、命名、定向力及記憶能力共7個認知域，滿分30 分。若受教育年限<12年，則在測試結果上加1分，<26 分評定為認知功能障礙。

1.5統計學分析 采用SPSS17.0統計軟件進行配對t檢驗、獨立樣本t檢驗、χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組治療前后CVR比較 兩組治療前CVR、PI、BHI、Vm上升率比較，差異無統計學意義(P<0.05)。治療后丁苯酞組CVR、PI、BHI、Vm上升率較治療前顯著改善(P<0.05)，較對照組明顯改善(P<0.05)，見表2。

2.2兩組治療前后MoCA評分比較 兩組治療前MoCA總分及各分項比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后丁苯酞組MoCA總分及各分項較治療前顯著升高(P<0.05)，較對照組明顯升高(P<0.05)，見表3。

2.3不良反應情況 兩組在治療過程中均無不良反應發生。

表2 兩組治療前后CRV功能比較

與對照組比較：1)P<0.05，2)P<0.01；與治療前比較：3)P<0.05

表3 兩組治療前后MoCA總分及各分項分值比較分)

與對照組比較：1)P<0.05；與治療前比較：2)P<0.05

3 討 論

近年來發現輕型缺血性腦卒中后會出現認知功能減退，尤其是大腦中動脈發生中度狹窄會引起內側顳葉出現血液灌注不足，長時間缺血致細胞加速凋亡，出現認知功能障礙。研究表明，44%～47%的缺血性腦卒中患者存在認知功能障礙〔11〕，如果能早期治療，勢必在一定程度上可延緩甚至逆轉患者的認知功能損害。研究表明，隨著顱內血管狹窄程度的加重，中度狹窄的大腦中動脈使顱內小血管擴張以代償責任血管的血流，當側支代償能力耗竭后出現CVR功能損害，進而神經細胞發生代謝障礙而死亡，出現認知障礙。

丁苯酞是我國自主研制以人工合成消旋體 d1-3-正丁基苯酞為活性成分的化學新藥〔12〕。研究表明，丁苯酞可通過促進血管新生、加快血管內皮生長因子的表達等途徑構建良好的側支循環〔13〕，為中度狹窄的大腦中動脈供血區提供一定的代償，增強血管內的血流量，提升腦血流儲備量。CO2吸入試驗是在TCD的檢測下評估CVR的一種可靠手段，患者通過屏氣誘發高碳酸血癥，在血管內外CO2壓力差致微血管變化來改變顱內血液循環的阻力，從而測定大腦中動脈的CVR能力〔14〕。大腦中動脈發生中度狹窄后，血管阻力增大，責任血管內的血流量逐漸降低，遠端微血管因其發生舒張力下降而出現變化，故CVR功能受損〔15〕。本研究提示丁苯酞對患者的CVR功能有著良好的調節作用。同時，加快大腦中動脈中度狹窄所致缺血區的血液循環，減少神經細胞缺血缺氧性壞死，有著重要的腦保護效應。大腦中動脈發生慢性狹窄病變易致相應供血區出現長期血流低灌注，尤其是進展至中度狹窄時，血管長時間代償性擴張極易出現CVR降低〔16〕，血流量下降后顱內出現白質脫髓鞘病變，是引起認知功能減退的重要因素。研究發現，丁苯酞通過建立良好的側支循環來改善責任血管的微循環障礙，增加缺血區血流量來降低花生四烯酸的表達和提升一氧化氮的表達，進而抑制氧自由基的活性，發揮重要的抗氧化作用來減弱缺血缺氧性細胞的損害，從而抑制神經細胞凋亡〔17〕。同時，丁苯酞保護線粒體，以完成腦細胞的能量代謝，減輕缺血后細胞水腫，減少腦白質病變范圍；亦可減輕半胱氨酸蛋白酶-3的活化程度，延緩神經細胞凋亡進程〔18〕，緩解患者血管性認知功能的減退，促進患者日常生活能力的提高〔19〕。認知功能是在患者清晰意識下形成的主觀能力，研究表明，MoCA量表因其高敏感率及廣評估領域而成為臨床上使用最廣泛的篩查工具〔20〕。本研究顯示丁苯酞改善了輕型缺血性腦卒中患者的認知功能。總之，丁苯酞通過構建良好的側支循環來代償中度狹窄的大腦中動脈缺血區血流，增加顱內血管內的血液儲備量，進而改善受損的CVR功能，使神經細胞得以繼續生理代謝功能，阻止細胞因缺血缺氧而快速凋亡，延緩了患者認知功能的下降，對血管性認知功能障礙有著良好的治療效應。