腦缺血損傷研究進(jìn)展

譚婭文 徐欣妍 田園 熊佳 周惠芬

摘 要：腦缺血損傷是一個復(fù)雜的病理生理過程，主要機(jī)制包括自由基過度形成、鈣離子超載、炎癥反應(yīng)、興奮性氨基酸毒性作用、細(xì)胞凋亡等。動物模型的成功復(fù)制為腦缺血在實(shí)驗(yàn)治療學(xué)研究方面起了巨大的推動作用。本文結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn)，將腦缺血損傷的病理生理機(jī)制，國內(nèi)外已經(jīng)建立的彌漫性腦缺血、局灶性腦缺血動物模型的方法結(jié)合中西藥在腦缺血-再灌注治療中的研究情況進(jìn)展綜述如下。

關(guān)鍵詞：腦缺血;病理生理;動物模型;西藥;中藥

中圖分類號：R743.3 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1671-2064（2019）06-0186-02

腦供血不足發(fā)病率較高，據(jù)統(tǒng)計80歲以上人群中腦供血不足占80%，60歲以上人群中70%有不同程度的腦供血不足。腦供血不足可導(dǎo)致腦缺血的發(fā)生與發(fā)展，使腦發(fā)生一系列病變，從而使認(rèn)知功能障礙甚至偏癱等[1]。

目前對該病的病理生理機(jī)制研究日趨深入，治療方案眾多，現(xiàn)結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn)現(xiàn)將腦缺血損傷的病理生理機(jī)制、中西藥治療研究進(jìn)展綜述如下。

1 腦缺血損傷病理生理機(jī)制

1.1 自由基過度形成

實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，缺血-再灌注組與對照組相比SOD含量顯著降低，過氧化脂質(zhì)含量則明顯升高，腦組織缺血再灌注后無氧代謝產(chǎn)生的大量代謝產(chǎn)物在SOD作用下發(fā)生超氧化反應(yīng)，因此導(dǎo)致腦組織內(nèi)的過氧化脂質(zhì)含量增加而SOD含量顯著降低[2]。

1.2 Ca2+超載

研究發(fā)現(xiàn)，MMP-9在Ca2+的參與下其活性最大，Ca2+超載可較大程度影響MMP-9，并導(dǎo)致腦缺血缺氧晚期遲發(fā)性細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞、DNA損傷、興奮性遞質(zhì)釋放、自由基生成最終導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生程序性或壞死性死亡[3]。

1.3 興奮性氨基酸毒性作用

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，EAA可能在早期參與了腦缺血再灌注損傷，EAA的異常釋放可能是造成神經(jīng)元損傷的重要因素之一，且其興奮毒性持續(xù)時間可達(dá)手術(shù)7天以后[4]。另有研究發(fā)現(xiàn)正常腦組織內(nèi)有少量IL-1β，能保護(hù)神經(jīng)元免遭EAA毒性的損傷[5]。

1.4 炎癥反應(yīng)

腦缺血再灌注可保護(hù)腦組織，但使心肌細(xì)胞水腫，細(xì)胞膜損傷加重[6]。研究發(fā)現(xiàn)TNF-α可使血管損傷和血栓形成，誘導(dǎo)腦缺血區(qū)內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子表達(dá)，進(jìn)而通過形成自由基、釋放細(xì)胞毒素、阻塞微血管等多種機(jī)制造成腦組織損傷[7]。

1.5 凋亡

腦缺血-再灌注動物模型易受損部位為海馬功能區(qū)和皮質(zhì)區(qū)，腦缺血再灌注48h后Caspase-3 mRNA和Caspase-3均呈高表達(dá)，表明腦缺血通過Caspase-3蛋白啟動細(xì)胞凋亡[8]和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路可能參與了腦缺血-再灌注后神經(jīng)元凋亡的調(diào)控[9]。

2 中藥治療現(xiàn)狀

2.1 白藜蘆醇（Resveratrol）

實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇通過抑制mmp-2和mmp-9的活性對腦缺血有神經(jīng)保護(hù)作用[10]。Li等[11]研究表明，白藜蘆醇對再灌注損傷有強(qiáng)大的保護(hù)作用，通過減少室性心動過速及室顫的發(fā)生率和持續(xù)時間來降低死亡率。

2.2 燈盞花素（Breviscapine）

研究發(fā)現(xiàn)燈盞花素對治療心肌梗死、腦缺血-再灌注損傷有顯著的作用，推測其機(jī)制可能通過激活PI3K/Akt/eNOS信號通路來抑制心肌細(xì)胞的凋亡。有研究者[12]發(fā)現(xiàn)，燈盞花素注射劑給藥組與模型組相比CYP4A3，CYP4A8表達(dá)下調(diào)，同時eNOS的含量顯著降低，表明燈盞花素注射劑可能通過下調(diào)CYP4A3，CYP4A8的表達(dá)，減少ROS的釋放，從而減輕腦缺血再灌注的損傷[13]。

2.3 三七總皂苷（Panax notoginseng saponins，PNS）

研究者發(fā)現(xiàn)，三七皂苷R1可降低腦組織中TNF-α濃度，減少腦細(xì)胞的凋亡，從而在腦缺血-再灌注損傷后的發(fā)揮保護(hù)作用[14]。經(jīng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，三七總皂苷可顯著下調(diào)擬缺血損傷腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞PLA2G4A的基因和蛋白表達(dá)，對AA、20-HETE、TXA2/PGI2也有下調(diào)作用，推測這可能是三七總皂苷在腦缺血損傷中發(fā)揮化瘀通絡(luò)作用的機(jī)制之一[15]。

2.4 葛根素（Puerarin，Pue）

研究[16]發(fā)現(xiàn)葛根素還可通過抑制細(xì)胞內(nèi)Ca2+的聚集，對大鼠腦缺血再灌注損傷可以起到保護(hù)作用。還有研究發(fā)現(xiàn)，α7nAchR的拮抗劑α-BGT可阻斷葛根素對STAT3、NF-κBp65 mRNA的調(diào)節(jié)表明可通過上調(diào)α7nAchR、STAT3mRNA的表達(dá)，下調(diào)NF-κBp65的表達(dá)來發(fā)揮保護(hù)作用[17]。

2.5 丹酚酸A（Salvianolic Acid A）

丹酚酸A是一種氧自由基清除劑，保護(hù)由氧化應(yīng)激引起的損傷，促進(jìn)抗氧化應(yīng)激產(chǎn)物生成，從而保護(hù)細(xì)胞[18]。有實(shí)驗(yàn)證明SalA作為一種新型的mmp-9抑制劑，在自發(fā)性高血壓（SHR）中可以改善心肌纖維化和肥大[19]。

3 結(jié)語

腦缺血損傷是一個復(fù)雜的病理生理過程，目前它的發(fā)生發(fā)展機(jī)制仍舊是科學(xué)研究的重點(diǎn)方向。現(xiàn)有的動物模型還不能有效的模擬中醫(yī)疾病證型特點(diǎn)，有待進(jìn)一步開發(fā)此方面模型。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，多學(xué)科理論不斷發(fā)展，我們要積極探索中藥對腦缺血損傷的治療作用，力求在藥物預(yù)防和治療腦缺血損傷的道路上邁出新的步伐。

參考文獻(xiàn)

[1] 柳挺，尹金鵬.腦缺血損傷的病理生理機(jī)制[J].包頭醫(yī)學(xué)，2008（04）：216-218.

[2] 余智，于民，顧蘇兵，等.[Gly14]-Humanin對局灶性腦缺血再灌注損傷大鼠神經(jīng)保護(hù)作用及自由基代謝的影響[J].中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2018，35（07）：986-990.

[3] 朱勇冬.血清胱抑素C、基質(zhì)金屬蛋白酶-9及同型半胱氨酸與腦梗死關(guān)系的研究[J].國際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志，2016，43（3）：233-236.

[4] 張歡歡.黃芩苷和梔子苷配伍抗腦缺血興奮性氨基酸毒性損傷的作用機(jī)制研究[D].陜西中醫(yī)藥大學(xué)，2018.

[5] 朱祖成.肉蓯蓉總苷對大鼠腦缺血再灌注后腦組織興奮性氨基酸的作用[J].安徽醫(yī)藥，2010，14（12）：1393-1394.

[6] Keiko Fukino，Junpei Ishiwata，Hiroki Shinohara，Tsukasa Oshima，Tsunashi Kozaki，Masayasu Ikutomi，Toshihiro Amaki，F(xiàn)umitaka Nakamura. Noncompaction of the Ventricular Myocardium and Polycystic Kidney Disease： A Case Report[J]. American Journal of Kidney Diseases，2016，67（6）.

[7] Durukan A， Tatlisumak T. Acute isehemic stroke： overview of major experimental Rodent models， pathophysiology， and therapy of focal cerebral ischemia. Pharmacol Biochem Behav， 2007，87（11）：179-197.

[8] 劉俊偉，任冶龍，劉旭玲，等.人參皂苷Rb1對大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷后腦梗死體積及腦組織和血清IL-1β的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013，33（12）：1696-1700.

[9] 余琴華，于濤，徐建永，謝天熾.電針對腦缺血再灌注大鼠內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激關(guān)鍵因子GRP-78、Caspase-12表達(dá)的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2018，38（05）：579-585.

[10] Anand Kumar Pandey，Pallab Bhattacharya，Swet Chand Shukla，et al. Resveratrol inhibits matrix metalloproteinases to attenuate neuronal damage in cerebral ischemia：a molecular docking study exploring possible neuroprotection[J].Neural Regeneration Research，2015，10（04）：568-575.

[11] 張莉峰，滕軍放，袁學(xué)謙，等.白藜蘆醇通過抑制TNF-α表達(dá)保護(hù)大鼠腦缺血再灌注損傷[J].中國動脈硬化雜志，2017，（01）：32-36.

[12] Gao J， Chen G， He H， et al. Therapeutic Effects of Breviscapine in Cardiovascular Diseases： A Review[J].Frontiers in Pharmacology，2017：1-8.

[13] 曹小雨，李釗飛，陳瓊芳，等.燈盞花素對大鼠腦缺血再灌注損傷相關(guān)CYP4A的作用機(jī)制[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2017，（05）：101-106.

[14] 蘇靖，李興廣，李衛(wèi)紅，等.三七總皂苷對擬缺血損傷腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞PLA2G4A表達(dá)及其下游產(chǎn)物的影響[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2017（2）：196-198.

[15] 劉銀花，楊漢文，張依蕾，等.三七花總皂苷對大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷模型保護(hù)作用[J].熱帶醫(yī)學(xué)雜志，2018，18（08）：1060-1064+1132.

[16] 宣佳利，吳淑嫻.葛根素對大鼠心肌缺血再灌注損傷的影響及作用機(jī)制探討[J].泰山醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2017，38（03）：248-250.

[17] 梅志剛，王明智，劉曉潔，等.葛根素對大鼠腦缺血再灌注損傷α7nAChR、NF-кBp65及STAT3 mRNA表達(dá)的影響[J].中華中醫(yī)藥雜志，2013，（01）：113-117.

[18] Jiang B， Li D， Deng Y， et al. Salvianolic Acid A，a Novel Matrix Metalloproteinase-9 Inhibitor， Prevents Cardiac Remodeling in Spontaneously Hypertensive Rats[J]. Plos One， 2013，8（3）：e59621.

[19] Zhang Z， Zhang G， Sun Y， et al. Tetramethylpyrazine nitrone， a multifunctional neuroprotective agent for ischemic stroke therapy[J].Sci Rep，2016，6：37148.