早期肝癌射頻消融術后復發時間的影響因素

鄧俊 周顏 楊美蓉 吳曉霞 張英 朱宏英 陳衛

原發性肝癌的射頻消融(radio frequency ablation,RFA)治療因其微創、不良反應小、療效確切、費用低，而廣泛應用于臨床。其已被國內外多項指南推薦使用于早期肝癌的根治治療，但臨床上仍有一定的復發率。如何降低RFA術后肝癌的復發率是近年研究的熱點，包括多種局部治療的聯合以及與藥物的聯合使用等。本研究以經皮超聲引導RFA治療早期單發肝癌75例為研究對象，回顧分析影響早期單發肝癌RFA術后復發的相關影響因素，現將結果報道如下。

資料與方法

一、病例選擇

2012年7月至2016年6月原發性肝癌住院患者75例，全部病例均符合《2017版原發性肝癌診療規范》診斷和分期標準，其中通過動態增強CT、MRI、超聲造影以及AFP等臨床診斷58例，穿刺活檢病理診斷17例。男性56例，女性19例，年齡29～75歲，平均(56.3±11.0)歲。納入標準：(1)臨床或病理符合原發性肝癌診斷標準；(2)因肝硬化、糖尿病、高齡、其他器官疾病、肝功能損害等因素不宜及拒絕手術治療；(3)全部病例均為單個病灶，腫瘤最大徑≤5 cm；(4)排除經皮RFA禁忌證；(5)術后1個月內經增強CT及超聲造影兩項影像學檢查均證實消融完全；(6)1個月內經檢查若有存活病灶，經再次消融或肝動脈化療栓塞術達到完全緩解；(7)無明顯腹水及黃疸(總膽紅素≤51.0 μmol/L)；(8)腫瘤位于特殊部位，是指腫瘤邊緣距離膈頂、膽囊、下腔靜脈、肝靜脈主干、門靜脈主干及一級分支、胃、右腎、肝包膜等結構小于0.5 cm；(9)均取得患者知情同意。排除標準：(1)既往接受過手術、放化療及介入治療；(2)肝功能Child-Pugh分級C級；(3)術前半年內使用影響免疫機制的藥物；(4)嚴重凝血功能異常；(5)合并身體其他部位腫瘤性疾病；(6)合并心肺功能異常。

二、治療方法

75例患者均在我院接受超聲引導下經皮RFA，其中有38例同時接受聯合胸腺肽α1治療。

(一)RFA手術 RFA系統采用邁德醫療科技(上海)有限公司出產邁德S-1 500腫瘤射頻治療儀，射頻消融針為邁德公司配套的各種型號射頻消融針。術前B超確認腫瘤位置，選擇合適的穿刺方向及進針深度。常規消毒鋪巾后，2%利多卡因局麻后在穿刺點局部切開約0.3 cm切口，在B超引導下將射頻電極針準確插至靶點部位后，推出電極子針，要求電極子針覆蓋腫瘤周圍0.5～1.0 cm正常肝組織。連接腫瘤射頻治療儀，B超再次確認針尖位置后進行射頻消融治療，設定為瓦控模式，輸出功率100 W，當阻抗超限熱凝自動停止，若病灶較大或一次消融未完全，可調節射頻電極針方向和深度再次射頻消融治療。術后均給予常規保肝止血對癥治療。

(二)胸腺肽α1治療 38例患者在經皮RFA術同時給予胸腺肽α1(日達仙，意大利蒙莎Patheon ltalia SPA.培森藥廠)，具體用法：術前3 d起每日皮下注射胸腺肽α1 1.6 mg，連續1周，以后隔日1次，連續2周，療程共3周。

三、療效評估及隨訪方案

(一)RFA術后的近期療效評估 通過增強CT及超聲造影兩種影像學檢查進行，完全消融是指原病灶壞死完全，肝內無存活病灶。術后復發判斷標準：增強CT及超聲造影兩種影像學檢查中有一項證實新生肝癌特點的結節、活動性病灶或者肝內外轉移病灶。

(二)隨訪時間和內容 術后前3月每月、3月后每3個月隨訪1次檢查生化及腫瘤標志物，包括肝腎功能、血常規、AFP、異常凝血酶原(DCP)等；術后1個月內復查肝臟增強CT及超聲造影以確認近期療效，以后每1～2月復查肝臟B超，每3～4月復查肝臟增強CT。隨訪期問，達到術后復發標準患者中止隨訪，采取相應治療措施，其余患者按上述隨訪內容隨訪，直至36個月本研究隨訪結束。將所有患者分為早期復發組(24個月內復發)和非早期復發組(24個月后復發及至36月隨訪結束未復發者)。

四、統計學分析

結 果

一、腫瘤治療及復發情況

(一)75例患者中68例術后1個月內經增強CT以及超聲造影檢查均證實達到完全消融，其他7例未達完全消融，其中5例經再次消融達到完全緩解，2例經肝動脈化療栓塞術達到完全緩解。所有患者術后均未發生出血、感染、胸水等嚴重并發癥。

(二)隨訪24個月內腫瘤復發31例，24個月后至36個月隨訪結束復發15例，隨訪結束時未復發29例。最短隨訪時間4個月，最長隨訪時間36個月。中位復發時間為28個月。1、2、3年腫瘤復發率分別為16.0%(12/75)、41.3%(31/75)、61.3%(46/75)。

二、影響術后復發時間的相關因素分析

在分析復發時間影響因素時，將可能的影響因素進行單因素分析，顯示性別、年齡、是否合并肝硬化、甲胎蛋白、肝功能Child-Pugh分級、外周血白細胞、血小板、丙氨酸轉氨酶、總膽紅素、白蛋白、是否合并乙型肝炎、HBV DNA及HBsAg水平等方面，差異無統計學意義(P>0.05)。發現腫瘤大小、病灶是否屬于特殊部位、是否聯合胸腺肽ɑ1治療、DCP水平是影響RFA術后復發時間因素，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1及圖1-4。

三、 影響術后復發時間的多因素分析

進一步將腫瘤大小、病灶是否屬于特殊部位、是否聯合胸腺肽α1治療、DCP四個因素納入Cox回歸模型進行多因素分析，結果顯示腫瘤較大、病灶屬于特殊部位、DCP高水平是影響復發時間的獨立危險因素，聯合胸腺肽α1治療是影響復發時間的保護因素，見表2。

表1 影響射頻術后復發時間的影響因素 (n=75)

圖1 不同腫瘤大小患者復發曲線

圖2 不同腫瘤部位患者復發曲線

圖3 聯合使用胸腺肽α1與否患者復發曲線

圖4 不同水平DCP患者復發曲線

表2 影響單個小肝癌RFA術后復發時間的多因素分析

討 論

目前對于手術與RFA治療小肝癌的療效對比研究均提示兩者在術后復發率和遠期生存率方面均無明顯差異[1]。本文回顧性分析75例單個≤5 cm早期肝癌經皮RFA術的近期療效及復發隨訪情況，完全消融率達到90.7%，中位復發時間為28個月，1、2、3年復發率分別為16.0%、41.3%、61.3%，與相關文獻報道基本一致。

本研究多因素分析顯示腫瘤長徑>3.0 cm、特殊部位的腫瘤是術后早期復發的獨立危險因素。在腫瘤亞組的分析中，腫瘤長徑≤3.0 cm的1、 2、 3年累積復發率分別為13.3%、24.4%、46.7%，明顯優于腫瘤長徑>3.0 cm組(P=0.015)；25例特殊部位腫瘤早期復發率明顯高于非特殊部位(P=0.004)。分析原因可能因為直徑較大的腫瘤，RFA往往很難達到一步根治的療效；特殊部位的腫瘤往往影響布針以及消融范圍，也容易出現肝包膜下出血、血氣胸、膽汁瘤以及胃腸道甚至心臟損傷等并發癥[2]。本研究中，術者在術前均進行超聲造影等影像學充分評估，尤其對特殊部位腫瘤病灶均事先設計進針路線，評估可能發生的風險，因此未發生1例相關并發癥。

DCP作為肝細胞癌的特異性腫瘤標志物已經廣泛應用于肝癌的早期診斷[3-4]。Pote等[5]認為DCP水平DCP>90 mAU/mL是肝癌微血管侵犯的獨立預測因子。Toyoda等[6]研究發現肝癌細胞是否有轉移或治療后是否有復發可以通過血清DCP水平變化監測。本研究提示術前DCP≤90 mAU/mL組早期復發率明顯低于DCP>90 mAU/mL組(P=0.005)，其52例患者中，1、2、3年復發率分別為7.7%、28.8%、50.0%。回歸多因素分析同樣顯示，術前DCP高水平為術后早期復發的獨立影響因素。對于術前DCP較高的患者，在治療方案的選擇以及術后的隨訪方面應引起更多的重視，以期達到滿意的臨床結果。

在如何提高RFA療效、降低復發率方面，國內外研究大多主張與其他治療手段的聯合。本研究中術后1個月內影像學評估有7例患者病灶未達到完全消融，其中4例位于特殊部位，3例病灶長徑≥4 cm，隨后5例進行再消融、2例進行肝動脈化療栓塞術達到完全緩解。研究表明[7-8]肝癌經手術、介入等局部治療后聯合胸腺肽α1治療能不同程度的提高療效、預防復發。因此，本研究也嘗試在RFA治療前后聯合使用胸腺肽α1增強機體抗腫瘤免疫能力，以期提高療效、減少復發。共有38例患者自RFA術前3 d起開始使用，共三周療程，該亞組中1、2、3年復發率分別為8.5%、28.6%、48.6%，顯著低于未使用組(P=0.027)，Cox回歸模型多因素分析顯示為獨立影響因素(P=0.012)，說明聯合使用胸腺肽α1治療是RFA術后復發的保護性因素，但如何最大限度的提升其作用以及治療方案如何進一步優化，尚需進一步深入研究。

本研究顯示腫瘤較大、腫瘤位于肝臟特殊部位、術前DCP高水平是腫瘤早期復發的危險因素，聯合使用胸腺肽α1是腫瘤復發的保護因素。然而本研究僅為單中心小樣本研究，在相關因素中也未能涵蓋腫瘤的病理學特征等，因此有較大的局限性，尚需開展更多更深入的研究。