血清學指標和瞬時彈性成像技術聯合診斷慢性乙型肝炎纖維化和預測肝硬化食管靜脈曲張程度的價值

侯海生 王秋艷 陳少川

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染患者未能在早期獲得有效治療，進展為慢性乙型肝炎，出現肝纖維化、肝硬化，甚至合并食管靜脈曲張等多種并發癥，并最終導致肝癌，病情不可逆轉，嚴重威脅患者生命[1-2]。以往對于HBV感染患者，為判斷病情進展多采用肝組織活檢，其對患者帶來的創傷較大。近年來醫療技術的快速發展，無創、微創技術的出現，為肝炎、肝纖維化、肝硬化的及時、準確診斷提供了新的途徑[3-4]。本文分析了血清學指標與瞬時彈性成像技術在慢性乙型肝炎肝纖維化診斷，及肝硬化合并食管靜脈曲張預測中的應用。

資料與方法

一、一般資料

納入2017年2月至2018年6月住院接受治療的142例慢性HBV感染患者為觀察對象。92例為男性，50例為女性；年齡24～74歲，平均(43.2±6.8)歲；體質指數19.5～28.5 kg/m2，平均(24.8±2.5) kg/m2；病程2～18年，平均(4.7±2.2)年。所納患者符合倫理學研究原則。

二、納入與排除標準

(一)納入指標 根據臨床有關《乙型病毒性肝炎診斷標準》確診；檢查可見乙型肝炎表面抗原陽性；均同時采用血清學指標及瞬時彈性成像技術檢測。

(二)排除指標 納入本次研究前有抗肝纖維化治療史；屬于丙型、丁型、自身免疫型、脂肪肝、酒精肝等；合并HIV、血液疾病、心肺疾病、急性肝損傷、肝腹水、肝癌等；甲型肝炎、丙型肝炎等其他肝炎導致的肝硬化；處于懷孕或產后哺乳階段的婦女。

三、方法

(一)血清學指標 采用全自動生化儀、全自動血凝儀等儀器對患者進行常規的血清學指標檢測?；颊呔谌朐汉笪唇邮茏o肝治療前進行血清學指標檢查，囑患者前1天晚餐后勿再進食，早起空腹狀態下于肘靜脈采血5 mL，高速離心后取上清液待檢。

(二)胃鏡檢查 所有患者均接受電子胃鏡檢查，應用儀器為日本公司所生產的Olympus GF150電子胃鏡，由同一位技術嫻熟、資歷深的醫生完成檢查。置入電子胃鏡后，主要觀察患者食管胃底的形態、部位、征象等，以判斷其是否存在靜脈曲張。根據臨床有關肝硬化食管靜脈曲張的診斷標準，對檢出患者的靜脈曲張程度進行分級，包括輕度、中度、重度肝硬化食管靜脈曲張。

(三)瞬時彈性成像技術 患者由專業性強、富有經驗的同一醫生完成檢查，要求禁食>8 h才可檢查。檢測時注意探頭與皮膚的垂直，將感興趣區域置于無占位性病變、無大血管通過切面，嚴格參照FibroScan 502用戶操作手冊進行檢測，確認檢查模式無誤后叮囑患者屏氣，對患者肝臟硬度連續進行10次掃描測定，并要求操作成功不得少于6次，取其均值為最終檢測指標，即肝臟硬度值(LSM)[5]。

(四)病理學檢查 所有患者最終均實施肝組織活檢，于超聲引導下經穿刺后，均由肝右葉取肝組織樣本并固定于甲醛溶液中，嚴格按步驟完成包埋、切片、染色流程，最后實施肝組織病理檢查。由經驗豐富的高年資醫師按照Metavir 0～4期分期法，經肝組織樣本對患者肝纖維化程度作出評估。

四、觀察指標

(一)血清學指標 包括：天冬氨酸轉氨酶(AST)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、直接膽紅素(TBil)、凝血酶原時間(PT)、白蛋白(Alb)、球蛋白(Glb)、血小板計數(PLT)等；并檢測血清肝纖維化四項：血清Ⅲ型膠原(PCⅢ)、血清Ⅳ型膠原(Ⅵ-C)、層黏連蛋白(LN)、透明質酸(HA)。結合血清學指標及患者年齡，用公式計算出FIB-4指數，并計算天冬氨酸轉氨酶與血小板比值指數(APRI)[6]。

(二)肝纖維化肝炎程度分期 肝纖維化應用Metavir分期法，0～1期表示肝纖維化不明顯，2～4期表示有明顯肝纖維化；肝部炎癥同樣采用0～4期分期法。

(三)肝硬化Child-Pugh分級 肝硬化病變嚴重程度分為Child-Pugh A級、B級、C級，分級越高，代表肝硬化病變越嚴重。

五、統計學指標

結 果

一、肝纖維化分期及肝硬化分級

(一)肝纖維化分期 根據肝組織活檢肝纖維化Metavir分期結果，142例納入患者中肝纖維化S0期17例(11.97%)，S1期35例(24.65%)，S2期41例(28.87%)，S3期28例(19.72%)，S4期21例(14.79%)。將S0與S1期52例患者作為無明顯肝纖維化組，將S2～S4期90例患者作為明顯肝纖維化組。

(二)肝硬化分級 結合各檢查指標，將納入患者進一步劃分為慢性乙型肝炎64例(45.07%)，乙型肝炎肝硬化78例(54.93%)。

二、不同肝纖維化分組的各檢查指標比較

兩組除PT、Alb指標無明顯差異(P>0.05)以外；明顯肝纖維化組與無明顯肝纖維化組患者的其他血清學指標及肝硬化指標差異有明顯統計學意義(P均<0.05)。見表1。

三、不同肝硬化分組的各檢查指標比較

將納入患者根據肝硬化情況分為慢性乙型肝炎64例與乙型肝炎肝硬化78例。對比兩組間的血清學指數與彈性成像檢查情況。相較于慢性乙型肝炎組，乙型肝炎肝硬化組患者AST、ALT、PLT指標均有明顯降低，而血清肝纖維化四項指標、APRI指數、FIB-4指數、LSM均有明顯升高(均P<0.05)。見表2。

表1 不同肝纖維化分組的各檢查指標比較(±s)

注：*表示兩組相比差異有統計學意義P<0.05

表2 不同肝硬化分組的各檢查指標比較(±s)

注：*表示兩組相比差異有統計學意義P<0.05

四、不同肝硬化及合并癥分級的LSM值比較

乙型肝炎肝硬化者分為Child-Pugh A級、B級、C級三組，分別有22例、19例、37例；比較LSM值，顯示A級組低(7.8±4.2)，其次為B級組(18.6±6.5)，C級組更高(31.8±12.6)，三組間差異有顯著統計學意義(F=44.951，P=0.001)。

根據胃鏡檢查結果分為無食管靜脈曲張與輕度、中度與重度組，分別有16例、21例、23例與18例；比較LSM值，無靜脈曲張組(5.5±2.4)，輕度組(8.1±3.7)、中度組(19.4±8.2)、重度組(36.5±14.7)間差異有顯著統計學意義(F=48.055，P=0.001)。

五、ROC曲線下面積分析

(一)各指標對診斷肝纖維化的效能分析 以肝組織病理活檢結果作為金標準，繪制ROC曲線，觀察各指標對肝纖維化的效能評價。以斜率45°切點位置作為診斷界值，血清肝纖維化四項、FIB-4、APRI以及LSM值對肝纖維化S2～S4期患者有顯著靈敏度。見表3。

(二)各指標對預測肝硬化食管靜脈曲張程度的效能分析 ROC曲線分析，血清肝纖維化四項指標、FIB-4指數、APRI指數及LSM值對肝硬化食管靜脈曲張評估的AUC值在0.618～0.938之間，以APRI指數、LSM值對食管靜脈曲張的預測效能最高。見表4示。

表3 各指標對診斷肝纖維化的效能分析

表4 各指標對預測肝硬化食管靜脈曲張程度的效能分析

六、肝纖維化及食管靜脈曲張的多元Logistic回歸分析

進行多元線性回歸分析，因變量選擇肝纖維化程度，自變量選擇重要檢測指標。代入模型分析顯示，肝纖維化主要影響因素為HA、LSM指數。再將因變量選擇為乙型肝炎肝硬化食管靜脈曲張，自變量為其他檢測指標進行多元分析，發現食管靜脈曲張的主要影響因素為APRI指數、LSM值。見表5、6。

表5 肝纖維化影響因素的多元Logistic回歸分析

表6 食管靜脈曲張影響因素的多元Logistic回歸分析

討 論

本研究分析了142例慢性HBV感染及乙型肝炎肝硬化患者實施血清學指標、胃鏡、瞬間彈性成像以及肝組織活檢的臨床指標。按照肝纖維化分期程度進行分組，明顯肝纖維化組(S2～S4期)的血清學指標較無明顯肝纖維化組(S0～S1期)差異有顯著統計學意義，可見通過血清學指標檢測能對慢性HBV肝纖維化程度做出初步診斷。而明顯肝纖維化組LSM值顯著高于無明顯肝纖維化組，進一步提示瞬間彈性成像技術能對肝纖維化程度做出準確判斷，是前期檢查中必不可少的一項。

納入患者中，乙型肝炎肝硬化組患者AST、ALT、PLT指標均明顯降低，血清肝纖維化四項指標、APRI指數、FIB-4指數以及LSM值均明顯升高，提示血清學指標與肝臟硬度值對鑒別診斷肝炎、肝硬化也有較高的應用價值。乙型肝炎肝硬化患中，Child-Pugh C級患者的LSM值最高，且合并中重度食管靜脈曲張患者LSM值高于非食管靜脈曲張肝硬化患者。可見隨著肝硬化患者病情進展惡化，出現嚴重并發癥，肝臟硬度也隨著增加，而通過無創、便捷的瞬時彈性成像檢測，能夠及時了解乙型肝炎肝硬化患者的病情進展及并發癥發生情況。

在各指標對肝纖維化及食管靜脈曲張診斷效能的分析中，LSM、HA及FIB-4指數、APRI指數對肝纖維化診斷的靈敏度最高，APRI指數、LSM值對食管靜脈曲張的預測效能最高。肝纖維化及肝硬化合并食管靜脈曲張的多元Logistic回歸分析中，顯示HA、APRI指數、LSM值是與肝纖維化分期、食管靜脈曲張程度呈顯著相關性。HA、APRI作為無創檢測指標，不僅對慢性乙型肝炎肝纖維化、肝硬化有良好的診斷價值，對預測肝硬化食管靜脈曲張的存在也有較好的作用。

綜上所述，相較于有創的肝組織活檢，血清學指標及瞬時彈性成像技術具有操作便捷、無創無痛、重復性強等優點，對診斷慢性乙型肝炎肝纖維化及預測肝硬化食管靜脈曲張具有較高應用價值。