恩替卡韋單藥與拉米夫定聯合阿德福韋酯治療乙型肝炎肝硬化療效對比的Meta分析

張鑫巖 黃馨瑩 于曉松

研究表明，HBV持續高載量是乙型肝炎肝硬化進展的主要危險因素[1]。慢性乙型肝炎防治指南指出，對于病毒復制活躍的肝硬化患者應給予積極的抗病毒治療，以改善肝功能，減少肝移植需求[2]。目前乙型肝炎肝硬化的抗病毒治療主要采用核苷酸類似物，國內已有研究肯定了拉米夫定(LAM)聯合阿德福韋酯(ADV)的療效與安全性[3]，聯合用藥既彌補了LAM長期使用造成耐藥的不足，又可以彌補ADV治療后病毒學應答較慢的不足。但我國最新指南建議采用強效低耐藥的藥物如恩替卡韋(ETV)治療乙型肝炎肝硬化，這兩種方法哪種更優目前尚無定論。按目前藥品價格計算，ETV用藥價格偏高，聯合用藥相對廉價，那么這種相對廉價的聯合用藥是否可以替代ETV尚需進一步研究。

資料與方法

一、檢索策略

計算機檢索Embase、Cocrane圖書館、Web of sicence、PubMed、維普數據庫、中國知網、萬方數據庫和CBM數據庫建庫至2018年12月的臨床隨機對照實驗，中文檢索詞為“阿德福韋酯”、“拉米夫定”、“恩替卡韋”、“肝硬化”，邏輯符為“AND”，檢索范圍為“摘要”；英文檢索詞為“hepatitis B”、“cirrhosis”及其自由詞、“adefovir”及其自由詞、“lamivudine”、“entecavir”，自由詞與主題詞之間邏輯符用“OR”，各部分之間邏輯符用“AND”，檢索范圍為“abstract”。對所有引用文獻的參考文獻進行二次檢索。

二、文獻納入標準

(一)研究類型：臨床隨機對照實驗，樣本量大于20；

(二)研究對象：HBV DNA陽性的乙型肝炎肝硬化患者，兩組的基礎資料具有可比性。

(三)用藥劑量：單藥組：ETV：0.5 mg/d，聯合用藥組：ADV：10 mg/d，LAM：0.1 g/d，療程≥12周，兩組均用或不用基礎保肝治療。

(四)觀察指標：DNA陰轉率、HBeAg轉換率、ALT復常率。引用文獻應包含一種或多種上述指標。

三、文獻排除標準

(一)合并其他肝炎病毒感染、HIV感染；

(二)合并其他非病毒性慢性肝病，如酒精性肝病，自身免疫性肝病、膽汁淤積性肝病、原發性肝癌等；

(三)同一數據重復發表；

(四)無法獲取全文，全文數據不清。

四、質量控制

由兩名研究者分別進行文獻篩選、數據提取和質量評估等工作，如果核對時遇到分歧討論解決。提取的資料包括論文題目、發表時間、作者姓名、研究對象的基本特征、樣本量、治療方法、用藥劑量、效應指標、不良反應及并發癥。參照Cochrane Handbook5.30手冊進行文獻偏倚風險評價，主要包括(1)隨機序列的產生，(2)分配隱匿，(3)對研究者和受試者施盲，(4)研究結局盲法評價，(5)數據的完整性，(6)選擇性報告研究結果，(7)其他來源的偏倚。每一條按“高風險”、“不清楚”、“低風險”進行評價。

五、數據處理及統計學方法

本次分析應用Cochrane協作網提供的Revman5.3軟件。計數資料采用相對危險度RR及其95%可信區間表示，檢驗水準α=0.05。研究間的異質性分析采用I2檢驗，只要I2不大于50%，異質性可以接受(來自Cochrane手冊)。如果研究間無異質性(I2<50%)則采用固定效應模型進行meta分析，反之，采用隨機效應模型。

結 果

一、檢索結果

根據已定檢索策略，共檢索到862篇相關文獻，去掉與本研究實驗主題不符的文獻、回顧性研究、重復文獻、同一數據重復發表文獻、用藥劑量不符文獻、無法獲取全文和提取數據的文獻，共得到59篇符合要求的文獻，3篇英文文獻、56篇中文文獻。文獻風險偏倚見圖1、圖2。

二、DNA陰轉率

異質性分析：各時間段均有I2<50%，存在輕度或無異質性，均采用固定效應模型進行分析。

兩組DNA陰轉率比較，各時間段均有P>0.05，按α=0.05檢驗標準，差異無統計學意義，即聯合用藥與單藥的DNA陰轉率相似(見表1)。各時間段的血清DNA陰轉率的森林圖見圖3、4、5、6。

圖1 偏倚風險總結圖

圖2 偏倚風險圖

結果12周24周48周96周RR1.01[0.96,1.06]0.99[0.96,1.03]1.00[0.98,1.02]0.98[0.95,1.02]Z值0.370.470.060.87P值0.710.640.950.38

圖3 兩組患者12周血清DNA陰轉率的Meta分析森林圖

圖4 兩組患者24周血清DNA陰轉率的Meta分析森林圖

三、丙氨酸轉氨酶(ALT)復常率

異質性分析：各階段均有I2=0，無異質性，均采用固定效應模型進行分析。

從meta分析結果來看(見表2)，各時間段均有P>0.05，按α=0.05水準，差異無統計學意義，可以認為聯合用藥組與單藥組在各時間段的ALT復常率相同。從表2可得12周、24周、48周、96周的OR值依次為0.93、0.99、1.03、1.04，有趨向于1.00的趨勢，由此亦可判定，聯合用藥組與單藥組的ALT復常率相似。各時間段的血清ALT復常率的森林圖見圖7、8、9、10。

四、HBeAg血清學轉換率

異質性分析：24周時，I2=0%；48周時，I2=10%，均認為無異質性，采用固定效應模型分析；96周時，I2=64%，存在中度異質性，采用隨機效應模型進行分析。

由表3可得，24周、48周時均有P>0.05，按α=0.05水準，差異無統計學意義，認為聯合用藥組與單藥組相比24周和48周時HBeAg血清學轉換率相似。96周時，P=0.02<0.05，按α=0.05水準，差異有統計學意義，即聯合用藥組優于單藥組。從RR值來看，24周、48周、96周的RR值依次為0.91、0.96、1.51，呈增長趨勢，由此判斷，在HBeAg血清學轉換率上，聯合用藥組的遠期療效優于單藥組(見表3)。各時間段HBeAg血清學轉換率見圖11、圖12、圖13。

圖5 兩組患者48周血清DNA陰轉率的Meta分析森林圖

圖6 兩組患者96周血清DNA陰轉率的Meta分析森林圖

結果12周24周48周96周RR0.93[0.78,1.12]0.98[0.89,1.08]1.03[0.97,1.09]1.04[0.93,1.17]Z值0.720.420.850.75P值0.470.680.400.45

圖7 兩組患者12周血清ALT復常率的Meta分析森林圖

圖8 兩組患者24周血清ALT復常率的Meta分析森林圖

圖9 兩組患者48周血清ALT復常率的Meta分析森林圖

圖10 兩組患者96周血清ALT復常率的Meta分析森林圖

結果24周48周96周RR0.90[0.72,1.12]0.93[0.82,1.06]1.51[1.08,2.11]Z值0.931.022.39P值0.350.310.02

圖11 兩組患者24周HBeAg血清學轉換率的Meta分析森林圖

五、 發表偏倚分析

選取第24周血清HBV DNA轉陰率和第24周HBeAg血清學轉換率為觀察指標進行漏斗圖分析，詳見圖14、15。由下圖可知，漏斗圖基本對稱，提示本研究存在發表偏倚的可能性較小。

圖12 兩組患者48周HBeAg血清學轉換率的Meta分析森林圖

圖13 兩組患者96周HBeAg血清學轉換率的Meta分析森林圖

圖14 24周血清HBV DNA轉陰率Meta分析漏斗圖

圖15 24周HBeAg血清學轉換率的Meta分析漏斗圖

六、不良反應及并發癥

共有38個研究觀察并記錄不良反應的發生情況，其中13個研究表明兩組均未發現明顯不良反應。25個研究分別不同程度地報道了不良反應的發生情況。

(一)一般不良反應

兩種治療方法的一般不良反應包括腹脹、腹瀉、惡心嘔吐、頭痛、頭暈等，僅近期王秀玲的1篇文章報道聯合用藥組一般不良反應發生率高于單藥組，其他文獻記載兩種方法均有輕微的一般不良反應，但差異無統計學意義。

(二)對腎功能的影響

單藥組很少或沒有腎功能損傷問題，但共有8篇文獻記錄了聯合用藥組腎功能損傷(血清肌酐輕度升高未超出正常值上線)的現象，其中有5篇文獻(楊軍、程丹、賈紅宇、黃強、Jian)選擇堅持治療，并未發現進一步腎損害，有2篇文獻(李素萍、邱源旺)選擇停藥，停藥后1～2個月恢復正常，有1篇文獻(林占洲)換用恩替卡韋進行治療。

(三)并發癥比較

乙型肝炎肝硬化的并發癥包括自發性腹膜炎、肝性腦病、上消化道出血、電解質紊亂等，從文獻的記錄來看，共8篇文獻報道了并發癥發生情況，并發癥的發生率均差異無統計學意義，即聯合用藥組與單藥組在控制并發癥上沒有不同。

討 論

HBV DNA的檢測主要用于反映慢性HBV感染的病毒復制水平。兩組DNA陰轉率比較，在兩組各時間段均有P>0.05，即在各時間段聯合用藥組與單藥組對病毒復制的抑制作用相似。血清ALT水平可反映肝細胞損傷程度，ALT正常說明肝臟炎癥程度的降低，疾病進展的概率降低。結果發現兩組各時間段的ALT復常率均有P>0.05，即在各時間段聯合用藥組與單藥組對肝功能的改善作用相似。HBeAg血清學轉換提示宿主獲得了比較穩定的免疫學控制，是HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者停藥的重要指征之一。考慮到短時間內難以實現HBeAg血清學轉換，所以我們對24周以后的HBeAg轉換率進行Meta分析，結果發現兩組在24周和48周的HBeAg轉換率均差異無統計學意義，但96周的HBeAg轉換率差異有統計學意義，即聯合組的HBeAg血清學轉換率高于單藥組。逐個分析96周時納入的文獻，發現無論剔除或納入其中哪篇文獻，meta分析結果均顯示P<0.05，說明這個結果不是由于某項研究對總效應量影響過大引起的。且當剔除文獻G.L-Wang2016時，I2=26%,異質性顯著減小，且P=0.001，RR=1.66,更有理由認為兩組療效差異有統計學意義。由于我們沒有充足的理由認為G.L-Wang2016文獻不符合納入標準，遂將其繼續納入研究。對各時間段的RR值進行分析，24、48、96周的RR值分別為0.91、0.96、1.51，可以看出隨著治療時間的延長，RR值逐漸增大。綜上可以推測聯合用藥的遠期HBeAg血清學轉換率高于單用ETV組。

ADV的腎毒性一直是人們普遍關心的問題，本研究發現聯合用藥的腎功能損傷發生率高于單藥組，但為可逆性腎損傷，經適當處理后均恢復正常，這與Kim、曲云東等[4-5]研究結果類似。王子瑜等對65例患者的前瞻性研究發現，小劑量(10 mg/d)ADV所致腎毒性具有時間依賴性，腎功能損害的發生率與用藥時間成正比[6]。建議長期應用ADV治療時應密切關注腎功能變化，定期檢測血磷、腎功能，出現不良反應后應停用或減量ADV，或換藥對癥治療。

此研究尚存在不足，收集的文獻雖然均提及隨機對照，但僅彭思璐等15篇文獻進一步說明了隨機的方法，所有文獻均未說明是否采用分配隱匿和盲法，且大多數為中文文獻，研究可能存在人群的選擇偏倚，所以本研究結果更適合中國人群，國外人群仍可借鑒此研究結果。

綜上，聯合用藥與單藥的療效和安全性類似。聯合用藥更易使患者病情獲得穩固的免疫學控制，且聯合用藥相對廉價，但其也加大了腎功能損傷的風險。所以，在合理監控下，聯合用藥可以代替ETV進行治療。