血清CYS-C、β2-MG聯合檢測在肝腎綜合征中的診斷價值及臨床意義

陳蘭蘭 張錦 韓文 薛順和

肝腎綜合征(HRS)為終末期肝病患者最嚴重的并發癥之一，是以腎功能損傷、血流動力學改變和內源性血管活性物質明顯異常為特征的一種綜合征。臨床分為快速進展型(Ⅰ型)和緩慢型(Ⅱ型)。部分肝硬化患者在血肌酐、尿素氮升高之前( 即臨床診斷為HRS之前)，就已經存在腎小球濾過率(GFR)和腎血流量的下降，這就是亞臨床肝腎綜合征,此時常規腎功能檢查不能識別該病[1-2]。本研究回顧性分析延安大學附屬醫院2013年1月至2018年6月肝硬化合并肝腎綜合征、亞臨床肝腎綜合征的特點及危險因素，提高對肝腎綜合征的認識，有助于早期診治肝腎綜合征、改善預后。

資料與方法

一、研究對象

回顧性分析2013年1月至2018年6月于延安大學附屬醫院住院治療且資料完整的的肝硬化患者2 102例。納入標準：所有患者均經實驗室、影像學或病理檢查確診為肝硬化。疾病診斷符合中華醫學會肝病學分會、中華醫學會感染病學分會制定的《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[3]、《酒精性肝病防治指南(2018版)》[4]、《丙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[5]、《非酒精性肝病防治指南(2018年更新版)》[6]，自身免疫性肝病診斷符合《膽汁淤積性肝病診斷治療專家共識2013年》[7]，HRS診斷符合2015年國際腹水俱樂部(ICA)指導意見[8]。排除標準：(1)合并原發腎損害、繼發性腎損害(心衰、糖尿病、高血壓等)及其他器質性腎臟疾病；(2)合并慢性呼吸衰竭、甲亢、結核、風濕免疫性疾病等全身慢性或代謝性疾病；(3)妊娠、哺乳期婦女，兒童，合并原發性或繼發性腫瘤患者。

二、研究方法

(1)收集患者一般資料：性別、年齡、病因、吸煙、飲酒、生活行為習慣。(2)血常規：Hb 、WBC 、PLT、RBC等；生化指標：血K、血Na、血CL、血Ca、Cys-C 、Urea、β2-MG、CRE 、UA、TP、Alb 、PA、 ALT、AST、ALP、γ-GGT、CHE、TBil、DBil、IBil 、TBA ；凝血功能：PT 、PT-%、INR 、APTT 、FIB 、TT、FDP、D二聚體。(3)并發癥：上消化道出血、自發性腹膜炎、電解質紊亂、肝性腦病、胸腔積液、腹腔積液、門脈靜脈血栓、器官或系統感染。

三、統計學方法

結 果

一、一般資料分析

三組間兩兩比較Child評分差異有統計學意義(P<0.05),HRS組以Child-C級為主(54%)，亞HRS組以Child-B級為主(44.2%)，肝硬化組以Child-A級為主(78.9%)。三組間病因構成、吸煙、飲酒差異無統計學意義(P>0.05)。HRS組男性比例(74%)顯著高于亞臨床HRS組(65.7%)、肝硬化組(69.5%)。HRS與肝硬化組、亞臨床HRS與肝硬化組間年齡差異有統計學意義(P<0.05)，而HRS與亞臨床肝腎綜合征組差異無統計學意義(P>0.05)。提示男性、年齡大、Child評分高的患者易合并HRS，見表1。

二、實驗室結果比較

三組間兩兩比較NEU、RBC、Urea、Cys-C、β2-MG、Alb、PT、FDP、D二聚體之間差異有統計學意義(均P<0.05)，ALT差異無統計學意義 (P>0.05)。HRS組與亞臨床肝腎綜合征組間Hb、PLT、血Na、血CL、血Ca、TP、PA、AST、GGT、CHE、TBil、DBil、TBA、PT-%、INR、APTT差異無統計學意義(均P>0.05)，而HRS組與肝硬化組、亞臨床肝腎綜合征組與肝硬化組間差異有統計學意義(均P<0.05)。

HRS組與亞臨床肝腎綜合征組、亞臨床肝腎綜合征組與肝硬化組間WBC、血K差異有統計學意義(均P<0.05)，而HRS組與肝硬化組間差異無統計學意義(P>0.05)。

HRS組與亞臨床肝腎綜合征組、HRS組與肝硬化組間ALP、FIB、TT差異無統計學意義(P>0.05)，而亞臨床肝腎綜合征組與肝硬化組間差異有統計學意義(P<0.05)。

表1 一般資料分析比較

HRS與亞臨床肝腎綜合征組、HRS與肝硬化組間Cr、UA差異有統計學意義(P<0.05)，而亞臨床肝腎綜合征與肝硬化組間差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

三、臨床并發癥分析

單因素分析肝腎綜合征的發生與上消化道出血、肝性腦病、食管胃底靜脈曲張、自發性腹膜炎、胸腔積液、腹腔積液、電解質紊亂有關(均P<0.05)，見表3。

四、HRS組的多因素相關分析

將HRS組患者的NEU、RBC、Urea、Cys-C、β2-MG、Cr、Alb、PT、FDP、D二聚體、Child評分、上消化道出血、肝性腦病、食管胃底靜脈曲張、門靜脈血栓形成、自發性腹膜炎、胸腔積液、腹腔積液、電解質紊亂、感染進行非條件Logistic回歸模型分析，結果顯示，Urea、Cys-C、β2-MG、Cr、上消化道出血、肝性腦病、自發性腹膜炎、電解質紊亂是肝腎綜合征形成的獨立危險因素。見表4。

表2 實驗室結果比較

五、Cys-C、β2-MG在HRS組、亞臨床HRS組的受試者ROC曲線

分別對HRS組、亞臨床肝腎綜合征組Cys-C、β2-MG、Cr、Urea作ROC曲線，結果示，HRS組ROC曲線下面積：Cys-C、Cr、β2-MG聯合檢測(0.941)、Cys-C聯合β2-MG(0.935)、Cr(0.932)、Cys-C(0.763)、β2-MG(0.732)、Urea(0.7)。

亞臨床HRS組ROC曲線下面積：Cys-C聯合β2-MG(0.759)、Cys-C(0.725)、β2-MG(0.724)、Urea(0.577)、Cr(0.485)。提示結果說明Cys-C聯合β2-MG對HRS、亞臨床肝腎綜合征的診斷價值更高，更有利于發現肝硬化早期腎損害患者。

表3 臨床并發癥分析比較

表4 HRS組危險因素非條件Logistic回歸

討 論

本研究發現HRS患者NEU、PT、FDP、D二聚體水平升高，RBC、Alb水平降低。多因素分析顯示，Urea、Cys-C、β2-MG、Cr、上消化道出血、肝性腦病、自發性腹膜炎、電解質紊亂是HRS形成的獨立危險因素。肝硬化患者NEU升高可能與肝臟本身炎性病變、代謝物質蓄積有關，合并感染時NEU進一步升高。肝硬化患者肝臟合成凝血因子減少導致凝血時間進行性延長。本研究發現，肝硬化患者FDP、D二聚體水平升高，以往研究認為肝硬化患者凝血因子合成減少，因此血液處于低凝狀態，而目前觀點認為肝硬化患者的血液為低水平的高凝狀態，提示HRS患者發生血栓的風險較高[9]。肝硬化患者肝臟合成功能減退、營養吸收不良，導致Alb合成減少，RBC降低與脾功能亢進、消化道出血有關。

此次研究發現，亞臨床肝腎綜合癥組Cys-C、β2-MG水平升高早于Cr，Cys-C、β2-MG診斷亞臨床肝腎綜合征的ROC曲線下面積分別為0.725、0.724，顯著高于Urea 0.577、CRE 0.485，二者聯合檢測曲線下面積0.759，提示Cys-C、β2-MG可作為亞臨床肝腎綜合征早期腎功能檢測指標，與紀桂賢等[10]研究一致。在HRS組，Cys-C、β2-MG診斷HRS的ROC曲線下面積分別為0.763、0.732，低于Cr 0.932，但二者聯合曲線下面積為0.935，與Cr無明顯差異。Cys-C、β2-MG聯合Cr三者聯合檢測效能最高，曲線下面積0.941，與文獻報道基本一致[11]，但考慮到目前HRS診斷標準存在爭議，診斷標準不斷降低[12]，而此次HRS患者的選取仍以Cr為標準，因此結果可能存在一定的誤差，有待于進一步研究。此外，Ayse 等[13]研究證實，在評估患者腎小球濾過率(GFR)及腎血漿流量(RPF)方面，Cys-C、β2-MG均優于Cr，提示Cys-C、β2-MG 可用于評估肝硬化患者合并HRS的風險。De Souza等[14]研究證實，Cys-C是比Cr更好的反映腎小球濾過標志物，且不受肝硬化程度的影響。值得注意的是，雖然Cys-C在評估肝硬化患者GFR、HRS風險方面優于Cr，但其并不能有效區分HRS與急性腎小管壞死(ATN)，一些新型的腎損傷標記物如：中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(NGAL)、腎損傷分子-1(KIM-1)、IL-18、肝型脂肪酸結合蛋白(L-FABP)有助于鑒別功能性腎損傷和結構性腎損傷[15]。但目前這些新型腎損傷標記物并未被廣泛應用于臨床。

綜上，血清Cys-C、β2-MG可用于肝腎綜合征的早期診斷，診斷效能不亞于Cr，且能靈敏反映肝硬化早期腎小球濾過率的變化，有利于早期發現肝硬化腎損傷患者，從而早期診治，改善預后。