風濕清合劑聯合甲氨蝶呤治療活動期類風濕關節炎的效果

譚錦輝 李博 黃海 佘若男 吳系美

[摘要] 目的 分析風濕清合劑聯合甲氨蝶呤治療活動期類風濕關節炎（ARA）的效果。 方法 選擇廣東省深圳市龍華區人民醫院風濕科2015年1月～2018年6月收治的60例ARA患者，根據隨機數字表法分為對照組（n = 30）和觀察組（n = 30）。對照組采用甲氨蝶呤治療，觀察組采用風濕清合劑聯合甲氨蝶呤治療，3個月后比較兩組主要癥狀療效、疼痛視覺模擬（VAS）評分、骨密度、白細胞介素-17（IL-17）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平及不良反應發生率。 結果 觀察組治療前晨僵時間、關節壓痛數、關節腫脹數、疼痛VAS評分與對照組比較，差異無統計學意義（P > 0.05）;觀察組治療后的晨僵時間、關節壓痛數、關節腫脹數、疼痛VAS評分均明顯少于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。觀察組治療前骨密度、IL-17、TNF-α與對照組比較，差異無統計學意義（P > 0.05）;觀察組治療后骨密度高于對照組，IL-17、TNF-α均低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。觀察組不良反應發生率低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。 結論 與單純甲氨蝶呤治療比較，風濕清合劑聯合甲氨蝶呤治療的效果更加顯著，可有效改善患者臨床癥狀，提高骨密度，降低炎性因子水平，且不良反應發生率低。

[關鍵詞] 風濕清合劑;甲氨蝶呤;類風濕關節炎;作用機制

[中圖分類號] R593.2? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）03（c）-0158-04

[Abstract] Objective To analyze the effect of Fengshiqing Mixture combined with Methotrexate on the treatment of active rheumatoid arthritis （ARA）. Methods From January 2015 to June 2018， 60 ARA patients admitted to the Department of Rheumatology in Shenzhen Longhua District People′s Hospital of Cuangdong Province were selected. According to the random number table method， the patients were divided into control group （n = 30） and observation group （n = 30）. The control group was treated with Methotrexate， while the observation group was treated with Fengshiqing Mixture combined with Methotrexate. After 3 months， the efficacy of main symptoms， pain visual analogue scale （VAS） score， bone mineral density， interleukin-17 （IL-17）， tumor necrosis factor-α（TNF-α） and adverse reaction rate were compared between the two groups. Results The time of morning stiffness， number of joint tenderness， number of joint swelling and VAS pain score in the observation group were not significantly different from those in the control group （P > 0.05）. The time of morning stiffness， number of joint tenderness， number of joint swelling and VAS pain score in the observation group after treatment were significantly less than those in the control group， with statistically significant differences （P < 0.05）. There was no significant difference in bone mineral density， IL-17， TNF-α between the observation group and the control group before treatment （P > 0.05）， after treatment， bone mineral density in the observation group was higher than that in the control group， and IL-17 and TNF-α were lower than those in the control group， with statistically significant differences （P < 0.05）. The adverse reaction rate in the observation group was lower than that in the control group， and the difference was statistically significant （P < 0.05）. Conclusion Compared with single Methotrexate treatment， Fengshiqing Mixture combined with Methotrexate treatment has a more significant effect， which can effectively improve the clinical symptoms of patients， improve bone density， reduce the level of inflammatory factors， and have a low adverse reaction rate.

[Key words] Fengshiqing Mixture; Methotrexate; Rheumatoid arthritis; Mechanism of action

類風濕關節炎（RA）屬于人體自身免疫性疾病，臨床癥狀表現為患病關節及周圍組織的進行性破壞、關節腫脹、疼痛、畸形，受損關節發生功能障礙等[1]。RA處于活動期時若得不到及時有效的治療，極易致殘。西醫治療該病主要采用抗風濕藥及非甾體類抗炎藥，經積極治療后雖能在一定程度上緩解病情，但并不能完全阻止其病情的進展[2]。近年來，人們對中醫的認識不斷深入，對RA的中醫藥治療也更加關注。中醫治療RA，注重辨病施治、辨證論治，可有效延緩病情的進展，提升患者生活質量[3]。本研究針對活動期類風濕關節炎（ARA），分析風濕清合劑聯合甲氨蝶呤治療的效果，并揭示其作用機制，以期為ARA患者提供一種效果可靠的治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年1月～2018年6月廣東省深圳市龍華區人民醫院（以下簡稱“我院”）風濕科收治的60例ARA患者，均符合美國風濕病協會和歐洲抗風濕病聯盟共同發布的《2010類風濕關節炎分類標準》[4]的診斷標準。根據隨機數字表法分為對照組（n = 30）和觀察組（n = 30）。對照組中男12例，女18例;年齡26～68歲，平均（48.85±7.68）歲;病程1～8個月，平均（3.53±1.59）月。觀察組中男13例，女17例;年齡27～70歲，平均（49.73±7.59）歲;病程1～7個月，平均（3.43±1.61）月。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①6個或以上關節腫脹、觸痛者;②晨僵時間超過45 min，連續超過6周，C反應蛋白超出正常值1.5倍，紅細胞沉降率>28 mm/h，符合其中任意2項者[5];③此次研究在我院醫學倫理委員會指導下開展;④自愿參與且簽署知情同意書者。

排除標準：①嚴重關節畸形，關節功能完全喪失者;②重疊干燥綜合征、系統性紅斑狼瘡等其他風濕病者;③罹患腫瘤、精神病患者;④對本研究用藥過敏者;⑤嚴重心、腦、肝、腎及造血功能疾病者。

1.3 治療方法

對照組：予以甲氨蝶呤片（生產企業：上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準字H31020644，批號：20130403，產品規格：片劑，2.5 mg/片）治療。用法：早餐后口服，用量：7.5 mg/次，1次/周，從第2周開始劑量加至10 mg/次，療程為3個月。

觀察組：給予風濕清合劑聯合甲氨蝶呤片治療。甲氨蝶呤片用法用量同對照組，風濕清合劑為我院風濕科協定方，由我院風濕科醫師憑多年臨床經驗所擬定，組方：蒼術30 g、丹參15 g、銀花10 g、黃柏15 g、青風藤15 g、土茯苓10 g、萆薢6 g、赤芍10 g。大火燒沸后小火煎熬20 min，取汁1次，再加水大火燒沸后小火煎熬20 min，再取汁1次，將2次藥汁混勻溫服，早晚各服1次，每日1劑，療程為3個月。

1.4 指標觀察

①比較兩組治療前后主要癥狀療效指標：晨僵時間、關節腫脹數、關節壓痛數、疼痛視覺模擬評分（VAS）;②檢測并比較兩組患者骨密度、白細胞介素-17（IL-17）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）;③統計兩組患者的用藥不良反應。采用美國DMS公司生產的Challenger雙能X線骨密度儀，測量部位L2～4、左股骨上端（股骨頸、Waed′s三角區、大轉子）骨密度。取患者治療前后外周靜脈血肝素鈉抗凝，2000 r/min離心后-75℃冰箱保存。采用酶聯免疫吸附試驗進行檢測，操作根據說明書進行（試劑盒購自北京欣博盛生物科技有限公司）。

1.5 統計學方法

采用統計學軟件SPSS 18.0對研究數據進行處理，計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組主要癥狀療效指標比較

治療前，兩組晨僵時間、關節壓痛數、關節腫脹數及疼痛VAS評分比較，差異無統計學意義（P > 0.05）;治療后，兩組晨僵時間、關節壓痛數、關節腫脹數及疼痛VAS評分均較治療前減少（P < 0.05）;且觀察組晨僵時間、關節壓痛數、關節腫脹數、疼痛VAS評分均明顯少于對照組（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組骨密度、IL-17、TNF-α指標比較

治療前，觀察組和對照組骨密度、IL-17、TNF-α指標比較，差異無統計學意義（P > 0.05），治療后，兩組骨密度均較治療前提高，且觀察組骨密度高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）;治療后，兩組IL-17、TNF-α均較治療前降低，且觀察組IL-17、TNF-α均低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組用藥不良反應發生率比較

觀察組不良反應率低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。

3 討論

RA是一種病因不明慢性進行性自身免疫性疾病，主要臨床癥狀為關節腫脹、疼痛，關節壓痛、屈伸不利等，具有發病率高、致殘率高的特點[6-7]。臨床治療RA的原則為緩解關節癥狀、控制炎癥病變，達到長期病情緩解和維持低疾病活動度的目的[8-10]。甲氨蝶呤、硫酸羥氯喹為臨床治療RA的常用藥物，能夠有效緩解患者的臨床癥狀，但并不能完全阻止關節破壞的進一步發展，且長期大量用藥使不良反應發生明顯增加，加劇了患者的治療痛苦[11-12]。該病屬于中醫“痹癥”“歷節”“濕病”的范疇。因發病機制尚未明確，臨床無根治之法，然候之所始，道之所生，該病仍可通過辨病施治、辨證論治相結合而獲得比單純西藥或中藥更佳的效果，令病情得以緩解，延緩關節病變進程[13]。

我院風濕科醫師憑多年臨床經驗擬定風濕清合劑。組方中土茯苓性甘，可去風濕、利關節，銀花性甘寒，可清絡中濕熱，此二味乃君藥，合用有利濕去熱、清熱解毒、通利關節之效。臣藥有四，其一為活血通絡、散瘀行血，赤芍性苦微寒，可清熱涼血、逐瘀止痛;丹參性苦、微寒，可涼血消癰、通行血脈、散瘀止痛。其二為清熱利濕，蒼術、黃柏乃經方二妙散，蒼術性辛、苦、溫，主風寒濕痹，可祛風除濕、燥濕健脾;黃柏性苦、寒，可瀉火解毒、清熱燥濕，二味合用，清熱利濕之效非常藥可比。佐藥有二，青風藤、萆薢共為組方佐藥。青風藤性苦、平，可舒經活絡、祛濕利尿、通痹止痛;萆薢性苦、平，可祛風除痹、利濕祛濁。此二味佐藥可發揮止痛、祛風濕、活血通絡之功效[14]。本組方配伍合理，兼顧扶正祛邪，對濕熱瘀阻引起的RA有良效。甲氨蝶呤屬于免疫抑制劑，作為臨床治療RA的基石藥，既往多種基于甲氨蝶呤的聯合用藥方案使RA病情活動度得到更加有效的控制，有效改善患者臨床癥狀[15]。因此，結果可見觀察組晨僵時間、關節壓痛數、關節腫脹數、疼痛VAS評分均明顯少于對照組。提示風濕清合劑聯合甲氨蝶呤治療對改善ARA患者臨床癥狀的效果更加顯著。

越來越多的研究[16-17]發現IL-17在關節損傷中發揮著重要的作用，IL-17無論是單獨還是與其他細胞因子協同作用均可促進RA骨破壞，機制可能與其通過誘導MMP與RANKL表達，刺激破骨細胞分化、活化，抑制破骨細胞凋亡有關。IL-17可促進多種趨化因子的產生及滑膜細胞的遷移，進而對滑膜細胞的凋亡產生抑制作用，產生大量金屬蛋白酶致使關節損傷，因此抑制IL-17能夠有效阻止RA炎癥的進一步發展及關節骨破壞[18]。TNF-α可直接或間接促進破骨細胞的生成導致關節骨破壞，如TNF-α可通過激活RNAKL，為破骨細胞的增殖與破骨細胞的分化提供直接助力，并且能夠通過作用于TGF-β間接刺激破骨細胞形成;TNF-α還可以通過激活淋巴細胞，使成纖維細胞不斷增生，并誘導IL-1等多種炎癥介質生成，加劇滑膜和軟骨的損傷程度。另外，IL-17與TNF-α可在RA的滑膜細胞中產生協同作用。本研究結果顯示，觀察組治療后骨密度高于對照組，IL-17、TNF-α均低于對照組，說明風濕清合劑聯合甲氨蝶呤能夠更加有效地抑制IL-17、TNF-α產生，提高患者骨密度，促進患者預后。甲氨蝶呤作為臨床治療RA的首選藥物，可有效降低RA患者滑膜組織中的TNF-α水平。陳莉瑩等[19]報道，甲氨蝶呤具有免疫抑制、抗炎的作用，能夠降低參與到自身免疫疾病進程中的IL-17水平。風濕清合劑中土茯苓、丹參等均能有效抑制TNF-α分泌[20]，而青風藤等可降低TNF-α、IL-17水平[21-22]。通過對結果的分析，本研究認為風濕清合劑聯合甲氨蝶呤治療ARA的作用機制可能為通過抑制IL-17及TNF-α的分泌，一方面抑制它們各自的直接或間接促炎及骨破壞作用，另一方面抑制它們之間的協同作用，從而阻止RA炎癥進展及關節破壞。在用藥安全性方面，觀察組不良反應發生率（6.67%）明顯對照組不良反應發生率（26.67%），差異有統計學意義（P < 0.05）。說明濕清合劑聯合甲氨蝶呤治療ARA不僅能夠改善患者臨床癥狀與體征，還能減少用藥不良反應。

綜上所述，與單純甲氨蝶呤治療比較，風濕清合劑聯合甲氨蝶呤治療ARA的效果更加顯著，可有效改善患者臨床癥狀，提高骨密度，降低炎性因子水平，且不良反應發生率低。

[參考文獻]

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