三位患者如何擺脫了艾滋病病毒？

編譯 毛巍

干細胞移植還無法成為艾滋病患者的常規療法，但三個特殊病例的出現，為艾滋病治愈帶來了希望。

三個特殊病例

我們人體的遺傳物質DNA中含有大約100 000個病毒DNA的拷貝，占到全部人體基因組的8%。這其中絕大多數都是長期被人類遺忘的遠古時代病毒入侵后的產物。但對于艾滋病病毒感染患者來說，病毒的攻擊卻是每時每刻都真實存在的事。

艾滋病病毒是導致艾滋病的元兇，這種可怕的疾病能夠摧毀人體內的免疫系統。作為一種“反轉錄病毒”，病毒將其遺傳物質插入宿主細胞的DNA中，并且挾持細胞自身的蛋白質來復制其自身的拷貝。這些病毒始終寄生在人體內。

20世紀80年代，當一個患者被診斷出艾滋病后，相當于被判了死刑；現如今，由于聯合治療方法的問世（毫無疑問這是醫學史上最偉大的勝利之一），病毒可以在病人體內保持在一個相對穩定的狀態。也就是說，除非患者體內的艾滋病病毒發生突變，它才能夠逃避聯合治療的藥物控制。這就是為什么即使在患者體內檢測不到病毒載量，醫生也永遠不會說艾滋病患者被“治愈”了。

但是艾滋病的治療的確出現過意外，意外之一就是被稱為“柏林病人”的患者——艾滋病病毒陽性伴癌癥患者蒂莫西·雷·布朗（Timothy Ray Brown），他因為身患白血病于2008年接受了全血干細胞移植術，在手術結束一段時間之后，蒂莫西的癌癥和艾滋病雙雙治愈。無獨有偶，日前，兩位新治愈的病例表明布朗并不是醫學史中唯一特殊病人。

近期發表在《自然》雜志上的一項研究發現，一名艾滋病病毒陽性的霍奇金淋巴瘤（一種白血病）患者（被稱為“倫敦病人”）接受骨髓移植治療，抗艾滋病病毒藥物治療停止18個月后檢查，無法檢測到病毒。這使得他成為醫學史上第二個不通過藥物治療而擊敗艾滋病病毒的人。

第三個成功治療的病例信息則在華盛頓召開的反轉錄病毒和機會性感染會議上發布。這位艾滋病病人在接受藥物治療的同時，也接受了干細胞移植以治療他的白血病，于2018年11月停止服用抗病毒藥物。醫生即使使用了多種超敏檢測技術，也僅僅檢測到病毒遺傳物質的痕跡。

不過，這是否意味著我們可以成功治愈艾滋病呢？

我們不得不沮喪地承認，目前治愈艾滋病，人類還束手無策。干細胞移植通常以骨髓移植的方式來進行，這種方式雖然能治療艾滋病，但會帶來嚴重的副作用，因為移植后需要對患者進行廣泛的免疫抑制，這無法成為艾滋病治療的常規辦法，特別是那些已經能通過抗反轉錄病毒療法控制病情的患者。

干細胞移植治療艾滋病

目前從治療成功的病例來看，三位患者都通過血液干細胞移植手術來治療白血病，而治愈艾滋病則是干細胞移植手術帶來的一個意想不到的“副結果”。

我認為能夠治愈的主要原因在于患者接受的干細胞類型與他們自身的攜帶類型不同。如果將艾滋病病毒比喻為亞馬遜快遞的包裹，那么在病毒注射至宿主細胞之前，該包裹需要有收貨人，而這個“收貨人”就停靠在宿主細胞的表面，“接收貨物”過程涉及很多分子，其中一種稱為CCR5細胞趨化因子是完成這一過程的關鍵因子。對于大約50%的艾滋病病毒株來說，CCR5對于病毒進入一種稱為T細胞的免疫細胞并開始復制繁殖來說是非常必要的。

如果CCR5你覺得耳熟能詳，那可能是因為它曾經是CRISPR技術編輯嬰兒基因丑聞的關鍵詞。事實上，大約有10%的北歐人的CCR5受體分子攜帶突變，這使得他們能夠天然抵抗艾滋病病毒。突變體CCR5 Δ32中缺乏一種成分，反而能阻止艾滋病病毒與受體細胞進行有效結合。

問題的關鍵點來了：三名已經被“治愈”的艾滋病患者都接受了配體捐獻的干細胞，從而治愈了自身的白血病，恰巧這些捐獻者都攜帶CCR5 Δ32突變。這些全新的干細胞進入受體體內，“柏林病人”的造血系統中的干細胞被重新激活，重建的血細胞布滿其血液循環系統（這其中包括重建的免疫細胞），結果就是“柏林病人”的免疫細胞成為能夠抵御艾滋病病毒的超級細胞，最終治愈了艾滋病。

“柏林病人”蒂莫西·雷·布朗

攜帶突變CCR5的干細胞能夠治愈艾滋病嗎？

以下就是這個故事變得復雜的地方。理論上講，自身擁有突變趨化因子的艾滋病患者在停藥后仍然能夠控制并清除艾滋病病毒。

但是其他因素的影響也不容小覷。早在2000年前后，布朗就接受了多次全身放療來根除體內的癌細胞，并接受了兩次骨髓移植手術。為了減少骨髓移植手術帶來的排異反應，他服用了大劑量藥效強勁的免疫抑制劑（這些藥物由于毒性太強目前已經在市場上停售了）。而藥物帶來的副作用幾乎讓他痛不欲生。

布朗的免疫系統幾乎被徹底摧毀和重建了一次，這讓科學家們一度懷疑，讓艾滋病人瀕臨死亡進而重啟機體的免疫系統來清除體內艾滋病病毒的方式是否值得？

令人振奮的消息是，另外兩個病例帶來了新認識。這兩位患者確實接受了癌癥化療，但是這只是針對其血液細胞，旨在清除癌癥細胞，為移植后的骨髓細胞“讓路”而已。然而，除了這些特殊病例，其他試圖拷貝這個治療方案的患者結果都失敗了，他們在停止服藥后艾滋病病毒卷土重來。

所以，科學家們并沒有完全搞清楚其中的機制。

一種理論認為，血液干細胞的來源非常重要，因為移植細胞會誘導宿主免疫系統形成一種稱為移植物抗宿主的免疫反應。顧名思義，在這種情況下，移植入的新細胞會猛烈攻擊宿主（這是醫生通常不希望看到的情況），但是在這種情況下，免疫攻擊可能有助于消滅最后一個感染艾滋病病毒的T細胞，也就是“艾滋病病毒蓄水池”，讓宿主的免疫系統重新煥發生機。

更為復雜的是，一項小規模的臨床試驗將常規的細胞趨化因子CCR5移植到艾滋病病毒陽性的白血病患者后發現，機體能夠抗擊艾滋病病毒的時間長達88個月。由于免疫抑制劑既能夠限制移植物抗宿主的免疫反應，也能夠防止HIV病毒感染新的細胞，所以研究人員認為這些服用免疫抑制劑的時間和劑量對艾滋病的治療效果至關重要。

另外一種成分使得這個機制更加復雜：只有約一半的HIV病毒株是通過CCR5進入免疫細胞，其他病毒株（例如X4）通過其他細胞趨化因子進入免疫細胞內。即使CCR5突變了，這些病毒株仍可以堂而皇之地進入宿主體內，由于沒有同類型病毒株的競爭，對機體的破壞效果更加嚴重。

是否意味著不用關注這個治療方法了？

不，仍然需要關注。倫敦病人是自布朗之后第一個在長達一年多時間內未檢測到病毒載量的病患。這說明布朗并不是僥幸獲得治愈的案例，CCR5絕對是一個值得進一步研究的艾滋病治療靶點。

由于目前艾滋病病毒只能夠管理控制，科學家尚未對“艾滋病治愈”有一個明確的定義。已經長達12年沒在布朗體內檢測到艾滋病病毒了，他才是目前唯一一個符合治愈這一標準的患者。另外兩位患者雖然很有希望被治愈，但目前仍然被科學家視為是長期緩解的狀態。

到目前為止，對于在艾滋病患者體內多久不再檢測到病毒才被認為是徹底治愈還沒達成共識。此外，目前有很多種方法來檢測患者體內的病毒載量，例如，上文第三個病例——“杜賽爾多夫病人”所使用的超靈敏檢測可檢測到超低滴度的病毒信號。這一結果又讓很多人懷疑病毒會否對機體的免疫系統再次進行攻擊。

但是兩個新增例證將艾滋病研究領域推向了一個充滿希望的新時代，或許不久的將來，全球范圍內3 700萬患者的疾病可能會被徹底治愈。

骨髓移植治療艾滋病的未來將何去何從

可以預測將來會有越來越多這樣的案例涌現。

上述的兩個案例是IciStem計劃的一部分。IciStem計劃是一項泛歐合作項目，旨在使用干細胞移植的方法來治療艾滋病的研究工作。截至目前，這項合作項目已經接受超過22 000名捐獻者捐助的有效CCR5 Δ32突變型骨髓樣本，其中99名艾滋病陽性患者接受了此類型樣本的移植手術。更多成功的案例將會為該方法的有效性提供強有力的證據。

然而，干細胞移植方法顯然不適合作為艾滋病患者的常規治療手段。生物技術公司雙管齊下，正在積極尋求基于CCR5的潛在治療方法：其一清除受到艾滋病病毒感染的免疫細胞；其二，為艾滋病患者的免疫細胞尋找全新的替代品。換句話說，使用任何可能的方法去除機體免疫細胞中的CCR5趨化因子。

例如，美國加州里士滿的生物技術公司Sangamo是這個領域中的先驅。在一項臨床試驗中，研究人員編輯了從血液細胞中抽提的細胞趨化因子CCR5，然后使用嵌合抗原受體T細胞免疫療法的方式將這些細胞注射入人體。由于編輯過的細胞數量不足，這些細胞并沒有徹底地擊敗患者體內的艾滋病病毒，但是病毒反彈之前，它們確實清除了大量病毒。隨著CRISPR基因編輯技術的發展，對細胞趨化因子CCR5的編輯將更加有效，目前有很多類似的臨床試驗正在進行中，包括使用干細胞抵抗艾滋病病毒的侵襲，使干細胞成為終身對病毒具有抗性的免疫細胞，或使用針對細胞趨化因子CCR5的抗體。

無論治療效果如何，任何以CCR5為靶點的艾滋病治療方法都必須考慮到這一點：小鼠試驗表明，機體缺失這個基因會引起大腦認知改變，它會增強大腦的認知能力并改善中風后大腦的恢復狀態。雖然這些“副作用”看起來都是有益的，但是這些研究也表明，當下我們對這個基因在免疫系統之外如何發揮作用還知之甚少。

盡管存在各種復雜性和不確定性，這兩個有希望的案例還是給沮喪的科學家帶來了一線希望。荷蘭烏得勒支大學醫學中心的安娜瑪麗·文辛（Annemarie Wensing）博士總結道：“這些結果將激勵我們，治愈艾滋病不再是夢想，而是一個可以實現的長期目標。”