人類尋找高效流感疫苗的腳步從未停止

編譯 毛毛熊

人類已經滅絕了天花、小兒麻痹和麻疹，為什么一個真正可靠的流感疫苗迄今為止沒有找到？

疫苗是現代醫學獲得重大成功的標志性事件之一。正是因為有了疫苗，我們才不再容易罹患天花、脊髓灰質炎或麻疹。然而，流感疫苗確實與眾不同，其有效性因患者、人群和年度而異。流感疫苗在每個季節都需要更新，且流感疫苗的有效性也不會超過50%。我們可能會依賴流感疫苗來預防感染，但是流感疫苗的現實情況表明我們距可靠的流感疫苗還有很長的路。

疫苗開發史

接種疫苗是一種利用微生物感染健康人體以期獲得相應的免疫力來預防疾病的方式。這種方法最早可以追溯到一千年以前，但是人們通常會認為疫苗接種方法是英國醫生愛德華·詹納（Edward Jenner）的偉大發現。詹納不僅僅是一位對大自然有著濃厚興趣的敏銳觀察者，而且還抽出時間對所觀察的現象進行了深入的總結研究，同時他還對藝術有著濃厚的興趣。他既研究氫氣球的機制，也研究布谷鳥的生命周期，并且他還是一位詩人和小提琴演奏家。但是天花，更確切地說，根除天花才是詹納帶給人類的最大貢獻。正是由于詹納，當下我們才對這種可怕的病毒高枕無憂。

當時天花是一種惡性疾病，死亡率為30%。然而在18世紀，有一個人群似乎對這種惡性疾病有著強大的免疫力：擠奶女工。通過觀察發現，在擠牛奶的工作過程中，這些擠奶工都接觸了溫和的牛天花病毒（牛在感染了這種病毒后會得牛痘）。

然而接觸了牛痘的擠奶女工對致命的人類天花病毒產生了強大的免疫力。這樣看起來似乎牛痘中有一些東西可以預防天花。1796年，詹納進行一個偉大的嘗試：他從擠奶女工手上新長出的膿包中挑取一些膿液并將其注射在一個名叫詹姆斯·菲普斯（James Phipps）的小男孩的皮下。菲普斯在出現了短暫輕微的天花癥狀后，很快痊愈了。此后詹納一次又一次的利用天花患者的皮屑去感染這個小男孩，但是他卻從未出現任何天花的癥狀。詹納將這個過程命名為“疫苗接種”。他的這種醫療技術在19世紀迅速傳遍英格蘭及其他地區，拯救了無數人的生命。同時也激勵了一些醫學工作者改善這項技術，從而最終改變了人類歷史的進程。

詹納的天花疫苗在接下來的幾十年中得到了不斷的改進和完善，而且在這期間不斷有其他疫苗問世。路易斯·巴斯德（Louis Pasteur）發明了用于治療雞霍亂和炭疽病等動物疾病的疫苗，但是他所有工作中最被世人所稱道的就是發明了狂犬疫苗。

狂犬病在19世紀是一種常見而且致命的疾病。一旦受害者被感染了，病毒就會在受害者體內慢慢繁殖并感染大腦和神經系統。巴斯德并不知道是因為病毒引起了這種疾病，但是這并不重要。他解剖并取出因感染狂犬病而死的動物的脊髓，將這些脊髓組織反復干燥并且稀釋后注射入實驗動物的體內，結果一段時間后這些動物都表現出對狂犬病的免疫力。事實上，巴斯德所做的這一切恰好削弱了病毒的活力，使其注射進入人體后，病毒的活力不足以使人致命，但是其強度能夠激活機體的免疫系統。

在1918年流感大流行期間，并沒有流感疫苗。當時，科學家們并不知道引起這種疾病的根本原因，所以也無法制造出針對性的疫苗來保護人類健康。但即便如此，科學家和醫生們還是做了很多偉大的舉動來對抗這一波來勢洶洶的疫情。1919年，明尼蘇達州羅切斯特市梅奧醫院的微生物學家愛德華·羅森諾（Edward Rosenow）從當地流感患者的痰液和肺組織中分離出幾個病毒株，隨后一種混合了5種不同病毒的疫苗問世，愛德華給10萬人使用了這種疫苗。而波士頓的塔夫茨大學醫學院，蒂莫西·利里（Timothy Leary，他的同名侄子最終也成為一名醫生并發明了致幻劑）使用來自多個地方的病毒株制作出一種混合流感疫苗。他發明出的流感疫苗被送至舊金山，最終有18 000人注射使用了這個疫苗。

這些所有的努力給一個飽受流感折磨的國家帶來了一線希望。當時一位衛生官員寫文章評價道，流感疫苗的最大價值在于減少了人們的“流感恐懼癥”。

美國推薦全民接種流感疫苗，但在英國不推行這項政策

到了1933年，流感病毒被分離出來，科學家們終于可以直面導致流感的罪魁禍首而不是流感爆發所帶來的混亂場面。俄羅斯人在這個領域做出了卓越的貢獻，他們通過將病毒移植到雞胚的方式來弱化病毒的活性。通過這種方法，全蘇聯約有10億人接種了這種減活的流感病毒疫苗。直到20世紀末，這種方法生產的疫苗仍在使用?？雌饋磉@種方法生產的疫苗獲得了成功，但是這種使用了活體的流感疫苗從未經過嚴格的臨床測試，似乎有一定的危險性，因為這些病毒可能與其他類型病毒發生融合，進而形成更具毒性的新病毒。

鑒于此，疫苗研究人員將注意力轉向制造含有“低活性”病毒的疫苗。他們仍然把病毒移植入雞胚中，再將種植了病毒的雞胚被放入福爾馬林溶液中浸泡使病毒失活。盡管通過這種方法生產的疫苗需要更高的劑量才能使得人體產生免疫應答反應，但是通過這種方法生產的疫苗，科學家們再也不擔心病毒會發生融合的風險。

在最初的幾年中，流感疫苗中只含有一種甲型流感病毒，這是因為當時科學家只鑒別出一種流感病毒。1940年，乙型流感病毒被鑒定并分離出來，這使得科學家不得不持續更新流感疫苗以應對多種病毒的持久戰。20世紀50年代，科學家們發明了一種針對甲流/乙流都有效果的疫苗，但是不出所料，病毒復制更新的速度還是遠遠超過了我們。20世紀70年代末，科學家不得不制作出一種疫苗來抗擊三種類型的病毒。而于2016—2017年流感大暴發的季節，美國生產出的大多數疫苗每劑量都可以抗擊4種不同類型的病毒。這樣看來，在過去100年中，我們一直在與一個無法談判的敵人不斷進行“軍備競賽”。

生產流感疫苗的挑戰

生產出高效價疫苗的關鍵在于疫苗中所含有的病毒株必須與特定流感暴發季中的病毒株相匹配。生產這種疫苗的挑戰在于整個周期需要大約6個月的時間，因此制藥公司在這些疫苗中放入病毒株的類型就取決于世界衛生組織在流感暴發前期所做的調查研究工作。

目前分布在全球80個國家中的110個世界衛生組織流感預防中心會接受流感癥狀患者的鼻涕和喉嚨拭子的樣本，他們通過這種方式鑒別正在流行的流感病毒株，偶爾他們也會鑒別出一種新的病毒株。當這種情況發生時，他們會把收集到的樣本發送至世界衛生組織位于倫敦、亞特蘭大、墨爾本、東京和北京的5個流感合作中心之一，進行更加詳細的分子水平的分析。世界衛生組織每年召開兩次會議分享整理匯集到的信息（北半球在2月召開，南半球在9月召開），并為即將到來的流感季推薦制作疫苗的病毒株。在美國亞特蘭大的國家疾控中心會提供收集到的國內數據，隨后美國食品藥品管理局確定疫苗的最終成分。在疫苗流入市場前，各大藥廠會有6個月的時間研制當季流感疫苗。

因為流感病毒可以如此迅速地發生突變，所以在流感發生前準確確認流感病毒的類型是相當具有挑戰性的。在某些流感暴發季，疫苗完勝，但是情況并非總是如此。如果病毒在2月的世衛組織會議之后發生了突變，那么疫苗和病毒之間就會出現錯位。錯位越多，疫苗的效果也就越差。運氣好點，我們可能期望疫苗的有效率能夠達到50%～60%。在2004—2005年流感暴發季，這個數字只有10%，這就意味著市場上銷售的流感疫苗大多無效。在2014—2015年的流感爆發季，這個數字只有10%，人類完敗。在2017—2018年流感季初期，因流感而住院的患者總數接近歷史記錄，雖然最新型的疫苗在整個流感季的表現不斷提升，但是總體有效率估計為40%。2018年，這個數字則超過了50%。

即使疫苗正中靶心，不同的人群統計數據也會對它的效果產生影響。兒童對流感疫苗的應答非常好，而老年患者對流感疫苗的應答情況則十分復雜，總體上他們的免疫力較弱，但是老人們在經歷了許多流感暴發季之后，自身也積累了大量的天然免疫力。你可能會說，他們的免疫系統比年輕人更能夠準確地抵抗流感病毒。

1918年堪薩斯州萊利堡的流感患者

各國流感疫苗接種政策不同

美國和其他大多數發達國家強烈建議老年人接種流感疫苗。科學家的一項研究工作比較了18個不同群體在10個流感季中的表現，結果發現流感疫苗使得老年人整體的冬季死亡率下降了50%。但是疾控中心的流行病學家卻證明，老年人在流感暴發季的死亡率隨著疫苗接種率的增加而上升，這個結論引發了公眾對接種疫苗緊迫性的質疑。最為重要的一點是：即使老年人接種了疫苗，他們仍然是最有可能死于流感的人群。

更為有效地保護老人免于流感的方法是為另一個人群接種疫苗：學齡兒童。這個想法在日本得到了實施。從1962—1987年，大多數的日本學齡兒童接種了流感疫苗；甚至在某些時間段，學齡兒童強制接受長達10年的流感疫苗接種。疫苗接種的普及率達到85%，直至1994年政府才停止了強制性流感疫苗接種計劃。在接下來的幾年中，流感暴發季期間，老年人的死亡率有所增加。而在美國，疫苗接種政策穩定，流感暴發季，美國老年人死亡率保持不變。換句話說，為一部分人群接種流感疫苗會使得另外一部分人群獲益。

這些數據可以通過多個角度進行闡釋，每個國家都相應制定了自己的疫苗接種政策。自2008年以來，美國疾控中心已經向全美的健康適齡兒童推薦了流感疫苗。2013年起，英國逐步實施了兒童流感疫苗接種政策，這與歐盟其他國家形成了鮮明的對比。其中德國只給老年人提供免費的流感疫苗，父母必須付費為子女接種流感疫苗。在整個歐洲，兒童接種流感疫苗的比率只有15%，而這個數字在美國接近60%。

如果疫苗的確是人類抗擊流感的最為有效的武器，為什么它們的使用方法卻截然不同呢？

當我的同事在喬治華盛頓大學醫學院互相接種流感疫苗時，我們完全遵循了疾控中心的建議。幾個月后，流感患者陸續開始進入急診室時，我會詢問它們是否接種了流感疫苗。許多人接種了，但是他們仍然感染了流感。我深刻體會這種感受。因為我的人生當中唯一一次作為病人進入急診室，也是在我接種了流感疫苗后。

盡管接種疫苗后的效果不盡如人意，美國每年還是會輪番提醒民眾接種。每年到了8月底，藥店到處張貼流感疫苗的廣告，醫生辦公室也會緊鑼密鼓地準備著。甚至許多工作場所和禮拜場所也提供流感疫苗，醫療保健機構會要求所有的員工都接種疫苗。

顯然美國疾控中心在背后強推這項運動。在美國，它會為年齡超過6個月以上的人群推薦流感疫苗。在美國使用疫苗的建議由美國免疫接種咨詢委員會（ACIP）提出，該委員會由十幾位具有疫苗接種研究、公共衛生和健康政策背景的專家組成。每年召開3次會議，審查任何流感領域出現的新動向，并向疾控制中心主任提供有關疫苗使用的建議和指導。就在2006年，該委員會建議流感疫苗僅針對高風險的流感并發癥患者和50歲以上的人群。但是幾年之后，它就建議將人群擴大至6個月以上的所有人。從那時起，這項建議就一直在美國保留著。

美國疾控中心推動的這種為所有人接種流感疫苗的公共衛生運動并不被其他國家所接受。在歐洲和澳大利亞，疫苗接種的對象僅僅為學齡兒童、老年人和患有疾病的人群。健康的成年人并不在疫苗接種的范圍之內。我們也很難比較不同國家之間流感造成的死亡率，因為各國對流感病例的定義各不相同，一個國家收集本國統計數據的方式也不相同。通常情況下，病毒性流感和細菌性肺炎造成的死亡病例會統計在一起。因此，我們比較從美國和英國獲取的數據是一件相當具有挑戰性的事情。然而，在英國2014年流感造成死亡的數字為0.2人/10萬人，而在美國，1.4人/10萬人。這個數字比英國高出7倍，而英國是一個流感疫苗接種率很低的國家。這個數字必須謹慎看待，但是它們至少表明英國接種流感疫苗的方法是合理有效的。

我們如何才能確認美國這種“全民接種流感疫苗計劃”是否比英國執行的“針對特定人群接種疫苗的計劃”能夠挽救更多生命并且能夠保護更多的人？也許我們可以做這樣一個實驗，在某一個流感暴發季，我們鼓勵全民接種流感疫苗，而在下一個流感季，我們只針對那些高風險人群接種疫苗，我們可以通過比較兩組之間的流感死亡率來得到答案。事實遠比這個對比實驗復雜，由于流感的死亡率非常低，我們需要招募數以十萬計的患者來參加這個實驗才能確認流感疫苗是否能夠發揮功效。而且這樣的實驗結果有可能會受到每年流行的不同流感病毒株的影響。如果某一年的病毒株比下一年更具傳染性或更加致命，我們從這個實驗當中就拿不到任何結果。

當然我們也可以嘗試從小型臨床實驗中收集證據并尋找流感的發生趨勢。2014年考科藍獨立協作組織就采用了這個方法（考科藍協作組織是一家擁有37 000名醫療保健者的第三方國際組織）。當時它審查了評估流感疫苗對健康美國成年人影響的所有臨床研究。這是一項艱巨的任務，有90項臨床研究在研究范圍內，一共涉及800萬名患者。考科藍的評估工作發現：流感疫苗對健康人的效果“很弱”。大約2.5%未接種疫苗的人患病，而接種過的人群，1.1%的人患病。這表明流感疫苗對健康人群的效果并不大。

疫苗其實并沒有減少醫療工作者的工作量也沒有減少病人因患流感而入院的次數。的確這些疫苗可以預防健康的成年人感染流感，但是其效用非常有限。

為什么美國和英國推行流感疫苗的政策不一致？

流感是人類的殺手還是對人類免疫功能的考驗呢？我們確切地知道，流感每年都會導致美國和英國發生大量死亡的病例。我們同樣也確切地知道，對于那些健康的人群來說，流感只不過是一點小煩惱而已。這兩種針對流感的觀點都是正確的。這就是流感的特質：它能夠給人類帶來棘手的問題同時也有點神秘感，能夠導致一部分的感染者身體不適也能夠導致一部分感染者死亡，而美國和英國以不同的方式來處理它給本國帶來的影響。

在英國，也有一個類似疾控中心的機構，被稱為疫苗接種和免疫聯合委員會（JCVI）。每年這個委員會召開三次會議，審查收集到的各類數據，并且在必要時向國務秘書提出建議修改疫苗接種的政策。它的負責人安德魯·波拉德（Andrew Pollard）是一位專業人士，他曾經是一位兒科醫生，現在是牛津大學兒科感染和免疫學系的教授。波拉德非常了解流感對人體的眾多影響，但是對于委員會來說，最大的衡量標準是成本效益比。

當生命受到疾病威脅時，過分關注成本效益可能會被看作冷漠。但是當資金和資源有限時，魯莽或誤導性的醫療支出可能會導致醫療資源的巨大浪費進而造成更大的傷害。例如，每年為那些心臟病患者花費100萬美元購買藥物的開支可能會挽救1 000人的生命。同樣如果把100萬美元投入宮頸癌的篩查工作中，每年能夠挽救60 000女性的生命。

安德魯·波拉德和該委員會的成員衡量了流感疫苗成本效益的所有研究工作后，得出結論：因健康的年輕人感染流感后出現嚴重并發癥或死亡的數量很少，我們認為，給這樣的人群注射流感疫苗并不符合成本效益比。

波拉德領導的委員會同時也評估了英國衛生保健系統本身的成本：流感疫苗本身的成本是多少以及接種流感疫苗后減少了患者在醫院治療或重癥監護中心治療的成本，他們還評估了疫苗效果對醫生辦公室流感相關的訪問次數的影響。但是他們沒有考慮其中的是流感對整個社會產生的影響所造成更大的成本支出，包括因流感死亡損失的勞動力，因治療流感減少的工作收入或父母照顧感染兒童所花費的時間成本。這些也是因流感所造成的社會負擔，但是這些并沒有被加入到疫苗接種和免疫聯合委員會的議題中審議。當給予兒童、老人、長期患有慢性疾病的患者和孕婦接種疫苗時，流感疫苗對于醫療保健系統來說是符合成本效益比的。當給予健康年輕人接種疫苗時，它是不符合成本效益比的。

而對于美國政府，他們通常不太關注疫苗的成本效益比，而是更加關注疫苗是否能夠起到預防疾病的功效。這種方式是美國和英國之間疫苗接種政策不同的原因之一。在美國，如果疫苗已經被證明其安全有效，疾控中心通常會強力推薦這種疫苗。

在1976年流感爆發的初期，杰拉德·福特總統不得不在兩個看似完美的建議中做出選擇：是盡快給盡可能多的人接種流感疫苗，還是在情況變得更加糟糕時再使用已經存儲好的疫苗？福特總統拒絕觀望，他說：“我們不能在全體國民遭受流感肆虐方面冒險，即使反應過度，總比沒有反應強?！边@就是美國最重要的醫療保健思路。

流感不是癌癥，也不是心臟病，但是美國醫療保健系統對待它的處理方法折射了美國治療大多數疾病的方式：治療越盡力越好。而且由于許多疫苗在預防和根除某些可怕的傳染病方面取得了巨大的成功，因此醫療保健系統對流感疫苗也抱有同樣的期望。這是一種高科技解決方案，對于多數人來說，“疫苗”這個詞等同于保證你與疾病無緣。

科學家們仍然在不斷地尋找更好的流感疫苗。一種商品名為“圣杯”的流感疫苗涵蓋了所有可能的流感病毒株（因此不可能存在接種疫苗后和流感病毒不匹配的問題），并且這種疫苗只需要接種一次，而不是像現在這樣每年需要接種一次。此外，全世界目前有數十家實驗室致力于制造一種所謂的通用型流感疫苗，目前暫未獲得成功。

流感病毒非常擅長偽裝，在我們試圖尋找通用型疫苗的戰斗中，它總是領先我們一步。雖然流感是一種常見疾病，但是找到一種有效的疫苗來預防它對于人類來說仍然是一項極具挑戰的工作。