黃芪中藥制劑治療慢性心力衰竭臨床療效的Meta分析*

柏業軍 張培影 李志剛 陸建輝，3 陸 斌

（1.江蘇省海門市中醫院，江蘇 海門 226100；2.江蘇省徐州市心血管病研究所，徐州市中心醫院，江蘇 徐州 221009；3.蘇州大學第二臨床醫學院，江蘇 蘇州 215123）

慢性心力衰竭（CHF）是各種心臟疾病的終末狀態及死亡的重要原因。多由于感染、心律失常、冠心病、高血壓、過度勞累等原因引起，表現為呼吸困難、喘息、水腫等，給患者帶來較大的痛苦。全世界約有2 000多萬心力衰竭患者，并且以每年200萬的速度遞增［1］，2012年間中國心力衰竭的費用高達54億2 000萬美元，列為中、低收入國家最大的醫療負擔，占醫療總費用的5.01%［2］。而且隨著社會老齡化程度加深發病率逐年上升，嚴重危害人們的生命健康，正在成為我國心血管病領域的重要公共衛生問題［3］。目前對于心力衰竭的治療，臨床上多采用強心、利尿、擴血管、β受體阻滯劑以及血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）等，短期內療效確切，但容易反復。中藥以其療效持久、副作用小的優點得到醫學界的廣泛關注及研究。黃芪甘溫，歸肺、脾、肝、腎經，能益氣補虛振奮心陽利水，正好針對了心力衰竭的病機。黃芪可增強心肌收縮力和心肌細胞興奮收縮耦聯，它能產生明顯的正性肌力效應，其功能與洋地黃的正性肌力作用相似［5-8］。為了評估黃芪中藥制劑在CHF治療中的作用，選擇黃芪及其中藥制劑的隨機對照試驗（RCT）文獻進行系統綜述，以獲得其治療CHF的臨床療效和安全性的證據，為臨床應用提供較為可靠的依據。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻選擇 納入標準：采用隨機對照方法進行的臨床研究；符合CHF診斷標準［9］，紐約心臟病學會心功能分級Ⅱ～Ⅳ級；在西醫常規治療的基礎上加用黃芪中藥制劑治療；對照組僅用西醫常規治療的文獻。

1.2 文獻檢索 計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、中國生物醫學文獻數據庫、中國期刊全文數據庫、中文科技期刊數據庫、萬方數據全文等數據庫。檢索日期為2010年1月1日至2018年7月1日。檢索策略：中文以“黃芪”及“慢性心力衰竭”為關鍵詞，英文以“Huangqi”或“Astragalus”及“Chronic Heart Failure”或“Heart failure”或“Cardiac insufficiency”為關鍵詞進行檢索，獲得中英文文獻，并進行重復文獻篩查。以PubMed為例，其具體檢索策略如下：#1 Chronic Heart Failure ［Me SH Terms］；#2Heart Failure［Title/Abstract］OR Cardiac insufficiency ［Title/Abstract］OR Chronic heart failure ［Title/Abstract］OR Myocardial Failure［Title/Abstract］OR Left-Sided Heart Failure［Title/Abstract］OR Right-Sided Heart Failure ［Title/Abstract］ OR Congestive Heart Failure［Title/Abstract］；#3#1 OR#2；#4 huangqi OR Astragalus；#5#3 AND#4。

1.3 文獻篩選和信息 文獻由2名評價員獨立檢索文獻，并閱讀文題及摘要，對符合納入、排除標準的文獻進行全文檢索及評價，意見不一致時通過請教專家討論決定。提取的資料主要包括作者、發表年限、納入病例數、治療組和對照組干預措施、觀察目標、療程及研究方法學要素等。按照Cochrane協作網系統評價員手冊5.1版對RCT的偏倚風險評估方法對納入的研究進行嚴格評價，包括隨機分配方法、分配方案隱藏、盲法應用、失訪與意向性分析及結果數據的完整性等。

1.4 統計學處理 應用Cochrane協作網提供的Review manager 5.3軟件進行數據分析，計數資料使用相對危險度（OR）作為效應尺度，計量資料則采用加權均方差（MD），二者均用95%可信區間（CI）表示。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析，同時結合I2定量判斷異質性的大小。若納入的研究各亞組間存在統計學異質性而無臨床異質性或臨床差異無統計學意義時，采用隨機效應模型進行分析。如組內異質性過大或臨床認為不宜合并時，采用描述性分析。必要時采用敏感性分析檢驗結果的穩定性。對納入研究的發表偏倚通過Review manager 5.3繪制漏斗圖來實現。

2 結 果

2.1 文獻篩選流程圖及檢索結果 見圖1。初檢出相關文獻349篇文獻。經過閱讀納入標準、摘要、全文后，最終納入13篇符合研究的文獻。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的一般情況 見表1。本研究最終納入13篇RCT文獻，共計患者1 177例，其中治療組589例，對照組588例。

表1 納入研究基本信息

2.3 黃芪及其中藥制劑治療CHF總體臨床療效Meta分析 見圖2。9篇［11-13，16-21］文獻均分析了治療組和對照組治療后的療效，用RevMan5.3軟件分析得到的臨床總有效率的相對危險度。分析顯示，這9個RCT研究間無統計學異質性（P=0.29，I2=18%），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，合并應用黃芪或其中藥制劑治療CHF比單純常規西藥更有效［OR=3.92，95%CI（2.64，5.83），P＜0.00001］。

圖2 黃芪中藥制劑治療CHF總體臨床療效Meta分析

2.4 黃芪及其中藥制劑治療CHF對LVEF影響的Meta分析 見圖3。納入的12篇［10-21］文獻報道了黃芪中藥制劑治療CHF對LVEF的影響。各研究間無統計學異質性（P＜0.00001，I2=94%），故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，合并應用黃芪及其中藥制劑治療CHF比單純常規西藥更有效［MD=5.46，95%CI（3.12，7.80），P＜0.00001］。

圖3 黃芪中藥制劑治療CHF對LVEF影響的Meta分析

2.5 黃芪及其中藥制劑治療 CHF對 6MWT、BNP、E/A影響的Meta分析 見表2。1）6MWT：共納入4篇［11，14，17，20］各研究，各研究之間存在異質性（P＜0.00001，I2=0%），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組在6WMT增加量方面差異有統計學意義［MD=108.83，95%CI （93.25，123.80），P＜0.00001］，提示治療組在改善患者6MWT方面明顯優于對照組。2）E/A 比值：共納入 4 篇［11，15，20，21］各研究，各研究之間存在異質性，（P＜0.00001，I2=90%），故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組在改善E/A比值方面差異有統計學意義［MD=0.22，95%CI（0.11，0.33），P＜0.00001］，提示治療組在改善患者E/A比值方面明顯優于對照組。 3）BNP：共納入 3 篇［13，18，21］各研究，各研究之間存在異質性（P＜0.00001，I2=94%），故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組在改善E/A比值方面差異有統計學意義［MD=-78.53，95%CI（-162.7，5.65），P=0.07］，提示治療組在降低患者BNP方面明顯優于對照組。

表2 黃芪中藥制劑治療CHF對6MWT、BNP、E/A影響的Meta分析

圖4 黃芪中藥制劑治療CHF總臨床療效比較漏斗圖分析

2.6 發表偏倚分析 見圖4。以總體臨床療效為結局的13項RCT進行倒漏斗圖分析。結果顯示，倒漏斗圖對稱分布，發表性偏倚較小。

3 討 論

近年研究表明，中藥合并西醫治療能降低心衰病死率，明顯改善患者的生存質量，減少患者再入院率。中醫學認為，心衰屬“喘證”“水腫”等范疇，多由心陽虛衰、運血無力，久之形成血瘀、水阻而致［4］。黃芪甘溫無毒性，是補氣固本要藥，有補氣、利水、固表、增強免疫力等作用。現代藥理研究表明，黃芪具有抗病毒、擴張血管、改善微循環、改善機體抗缺血缺氧能力等作用，在臨床上有較廣泛的應用，能夠改善患者心血管功能，保護心肌細胞，增加冠狀動脈血流量，增強心肌收縮力，對心臟具有正性肌力作用［23］。

本研究納入13項臨床研究，共1 177例患者，結果表明，就CHF患者而言，常規西藥治療的基礎上加用黃芪中藥制劑，在臨床總有效率及LVEF方面明顯優于傳統西藥組。除此之外，在增加患者6WMT，降低患者血清 BNP 等方面，也有顯著的優勢［13，18，21］。 在納入的13項臨床研究中，12項檢測了治療前后患者的LVEF，在進行Meta分析時發現，采用固定效應模型分析時，異質性大，故采用隨機效應模型分析。在對全部文獻進行梳理時發現，大部分研究納入的樣本量少，療程較短，對心衰的各種血清檢測不完善，例如對ANP的檢測僅有2項研究，對YNPY和CGRP的檢測僅有1項研究，無法進行統計學分析。對本研究中Meta分析納入的RCT方法學質量較低，樣本量小，均未對隨機具體方法和隨機方案隱藏進行描述，故無法準確判斷其隨機的執行情況，不排除Meta分析的陽性結果，可能與試驗的方法學質量偏低有關。相比之下，本研究擁有以下內容優點：首先，筆者把搜索日期更新到2018年7月1日，并進行了相對全面的檢索；其次，為了降低臨床異質性，筆者制定了嚴格的納入標準。為了保證相同的基線，所有納入診斷標準為CHF的患者，評價一致性標準的有效性，同樣的干預也是如此；再次，除臨床總有效率和LVEF外，本研究也設置LVEDD，E/A比率，6MWT等指標旨在明確心臟狀況。

綜上所述，本研究表明，黃芪中藥制劑與西藥相結合，臨床總有效率、LVEF和其他心臟指數均明顯改善。此外，它還可以延長6MWT。然而，由于所包含的RCT的局限性，需要科學嚴謹、嚴格執行的質量RCT進一步驗證其有效性。