痰熱清注射液治療社區獲得性肺炎（痰熱阻肺證）的療效及安全性：基于隨機對照試驗的Meta分析*

沈 威 劉 錦 方曉磊 成知叡 劉福生△

（1.北京中醫藥大學東方醫院，北京 100078；2.北京中醫藥大學東直門醫院，北京 100700；3.北京中醫藥大學，北京 100029）

社區獲得性肺炎（CAP）是指在醫院外罹患的感染性肺實質（含肺泡壁，即廣義上的肺間質）炎癥，包括具有明確潛伏期的病原體感染在入院后于潛伏期內發病的肺炎，其重要致病菌為肺炎支原體和肺炎鏈球，流感嗜血桿菌、肺炎衣原體、肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌及呼吸道病毒［1］。抗菌藥物是臨床治療CAP的重要藥物。中醫治療感染性疾病具有悠久的歷史。CAP屬于中醫學“風溫肺熱病”范疇。痰熱清注射液由黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花、連翹組成，具有清熱、化痰、解毒之功效，痰熱清注射液聯合抗菌藥物廣泛用于治療CAP［2］。中醫學認識和治療疾病，既辨病又辨證，中藥復方注射劑的使用依然要遵循中醫藥辨證論治的重要原則。研究表明痰熱清注射液治療臨床多種病種，證候特點與熱、毒、痰證密切相關，同時臨床應用亟須規范［3］。既往關于痰熱清注射液治療CAP的系統評價［4-5］或Meta分析［6］中只考慮西醫的“病”而沒有考慮到中醫的“證”。基于病證結合，本研究對痰熱清注射液聯合西醫常規治療CAP（痰熱阻肺證）的療效及不良反應進行Meta分析。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

1.1.1 數據庫選擇 系統檢索 PubMed、Cochrane Central Register of Controlled Trials、中國期刊全文數據庫（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CBMdisc）、萬方數據庫、維普中文期刊數據，時間為建庫至2018年8月。

1.1.2 檢索詞 中文檢索詞包括：“社區獲得性肺炎”or“肺炎”or“急性肺炎”or“重癥肺炎”and“痰熱清注射液”and“痰熱壅肺”or“痰熱蘊肺”or“痰熱證”or“痰熱”。英文檢索詞包括：Community-acquired pneumonia"or"pneumonia"or"acute pneumonia"or"severe pneumonia"and"phlegm heat injection"and"phlegm-heat blocking the lung"or"phlegm-heat accumulate lung"or"phlegm-heat syndrome"or"phlegm heat".

1.1.3 文獻檢索步驟 1）在Cochrane Central Register of Controlled Trials中檢索是否存在相關的系統評價和Meta 分析；2）在 PubMed、Medline、CNKI、CBMdisc、萬方數據庫、維普中文期刊數據檢索相關的原始文獻，并對所查找到的文獻的文題、摘要、關鍵詞及主題詞進行分析；3）如果摘要初步符合納入標準，則進一步查找并閱讀全文；4）通過所檢索到的文獻后列出的參考文獻進行進一步的檢索。

1.2 文獻納入標準

1）文獻類型：納入公開發表的痰熱清注射液治療CAP的隨機對照試驗，包括半隨機對照試驗。2）文獻的研究對象：年滿18歲以上、明確診斷為CAP患者。3）中醫證型診斷明確為痰熱阻肺或痰熱壅肺證；4）中醫藥參與治療的臨床文獻：治療組或實驗組含有痰熱清注射液靜脈點滴，對照組為西醫常規治療且不包括中醫藥治療；5）研究方法中明確出現“隨機”和“對照”字樣，且按Cochrane系統評價者手冊中的標準進行，詳細閱讀研究方法確定是隨機對照研究。

1.3 文獻排除標準

1）個案報道、治療體會、動物試驗、文獻綜述、回顧性研究單純機制探討或非隨機對照研究的文獻；2）病例樣本量小于10例的文獻；3）數據不完整并通過郵件無法獲得原始數據進行分析的文獻。

1.4 文獻信息采集

按照臨床流行病學原則，制定《痰熱清治療社區獲得性肺炎痰熱阻肺證的療效及安全性信息采集表》，主要內容包括一般情況、研究的設計、樣本量、抽樣和分組的方法及過程，研究對象的基本資料、干預的措施、方法及時間、對照措施的內容、方法及時間、結局指標和結論。

1.5 質量控制

2名研究者獨立地對符合標準的文獻提取資料并進行文獻質量評價，如遇分歧通過討論解決，必要時由第3名研究人員協助解決。采用修改后Jadad量表對納入的研究進行質量評價，1～3分視為低質量，4～7分視為高質量。

1.6 統計學處理

采用Excel 2010進行數據的錄入和管理，應用Cochrane協作網提供的Rev Man 5.3軟件對本系統評價關注的結局指標進行分析。連續變量資料采用標準化均數差（SMD），以 95%可信區間（CI）表示；有效率或二分性的結果使用優勢比（OR）和95%CI表示；若合并研究間存在異質性（P＜0.1，I2＞50%），則采用隨機效應模型進行Meta分析；若合并研究間無異質性時，采用固定效應模型。

2 結 果

2.1 納入文獻基本情況

初次檢索出230篇文獻，經進一步閱讀文獻題目、摘要和全文后，排除肺炎未明確社區獲得性肺炎的研究122篇，回顧性研究6篇，對照組有中藥8篇，痰熱清注射液其他治療方法 （霧化吸入或肺泡灌洗）4篇，信息不全的文獻2篇，無中醫證型85篇，其他中醫證型3篇，最終納入24文獻，共2017例受試者（西醫常規治療+痰熱清治療組為1 015例，西醫常規治療組為1 002例）。24篇文獻中23篇文獻中采用痰熱清注射液20 mL/d，1篇文獻采用40 mL/d；治療療程為5～10 d。采用修改后Jadad量表對最終納入文獻進行質量評價，見表1。

表1 納入文獻的基本信息和質量評價

2.2 Meta分析結果

2.2.1 總有效率 共有 23篇文獻［7-20，22-30］報道了痰熱清注射液聯合抗菌藥物治療組及單純抗菌藥物治療組的總有效率。Meta分析結果顯示，I2=0%提示各研究不存在統計學異質性，合并效應量OR采用固定效應模型，OR 值為 4.44，95%CI［3.28，6.01］，差異有統計學意義（Z=9.65，P＜0.01）（圖 1），結果提示痰熱清注射液聯合抗菌藥物治療CAP（痰熱阻肺證）的臨床總有效率優于對照組。

圖1 痰熱清注射液治療社區獲得性肺炎總有效率的森林圖

2.2.2 退熱時間比較 有14篇文獻評價體溫變化，其中共 9 篇文獻［7，13，16，19，21，23，27-28，30］采 用 退熱天 數表示 ，采用隨機效應模型進行Meta分析，SMD值為-1.49，95%CI［-2.09，-0.90］，差異有統計學意義（Z=4.92，P＜0.01）（圖2），提示痰熱清聯合常規治療CAP（痰熱阻肺證）退熱時間短于對照組。 共 5 篇文獻［8-9，11，17-18］采用的體溫變化時間或治療前后體溫與退熱時間不一致，未納入分析。

圖2 痰熱清注射液治療社區獲得性肺炎退熱時間的森林圖

2.2.3 咳嗽消失時間 共有9篇文獻評價咳嗽消失時間，其中 5 篇文獻［13，16，23，18，30］采用“d”為單位，采用隨機效應模型進行 Meta分析，SMD值為-1.66，95%CI［-2.61，-0.72］，差異有統計學意義（Z=3.46，P＜0.01）（圖3），提示痰熱清聯合抗菌藥物治療CAP的咳嗽消失時間短于對照組。 共 4 篇文獻［11，17-18，29］采用的咳嗽消失時間采用的標準不一致未納入分析。

圖3 痰熱清注射液治療社區獲得性肺炎咳嗽消失時間的森林圖

2.2.4 肺部啰音消失時間 共有7篇文獻評價肺部啰音消失時間，共有 5 篇文獻［16，21，23，28，30］采用天數評價肺部啰音消失時間，采用隨機效應模型進行Meta分析，SMD 值為-1.38，95%CI［-2.26，-0.50］，差異有統計學意義（Z=3.08，P＜ 0.01）（圖 4），提示痰熱清聯合抗菌藥物治療CAP的肺部啰音消失短于對照組。2篇文獻（曹麗艷-2016，閆靜-2009）采用評價標準時間不一致未納入分析。

圖4 痰熱清注射液治療社區獲得性肺炎肺濕啰音消失時間的森林圖

圖5 痰熱清注射液治療社區獲得性肺炎影像學吸收率的森林圖

2.2.5 影像學吸收率 共有9篇文獻評價評價影像學改變，其中 7 篇文獻［7-8，10-11，14，22，25］采用吸收率評價影像學改變，采用固定效應模型進行Meta分析，OR值為5.36，95%CI［3.04，9.45］，差異有統計學意義（Z=5.80，P＜0.01）（圖5），結果提示痰熱清注射液聯合抗菌藥物治療 CAP 影像學改善率優于對照組。 3 篇文獻［13，17，30］采用評價標準不一致未納入分析。

2.2.6 炎癥指標 5 篇文獻［7，9-10，18，21］報道常規治療+痰熱清治療組降低 WBC 優于常規治療組；4 篇文獻［7，10，18，21］報道常規治療+痰熱清治療組降低中性粒細胞優于常規治療組；但由于統計方法不一致，因此未納入分析。5篇文獻［18-19，20-21，26］報道常規治療+痰熱清治療組降低CRP優于常規治療組，其中4篇文獻納入分析，采用固定效應模型進行Meta分析，SMD值為-0.91，95%CI［-1.62，-0.21］，差異有統計學意義（Z=2.55，P＜ 0.05）（見圖6），結果提示痰熱清注射液聯合抗菌藥物治療CAP（痰熱阻肺證）降低CRP優于對照組。

圖6 痰熱清注射液治療社區獲得性肺炎CRP水平的森林圖

2.2.7 住院時間 其中3篇文獻［23，27-28］評價兩組住院時間的差異，采用固定效應模型進行Meta分析，SMD值為-2.71，95%CI［-3.03，-2.38］，差異有統計學意義（Z=16.14，P＜0.01）（圖 7）。

圖7 痰熱清注射液治療社區獲得性肺炎住院時間的森林圖

2.2.8 安全性評價 共有 13 篇文獻［9，11-12，14-15，17-18，23-25，27-29］評價了痰熱清注射液治療CAP（痰熱阻肺證）的安全性，采用固定效應模型進行Meta分析，OR值為0.56，95%CI［0.31，1.04］，差異有統計學意義（Z=1.84，P＞0.01）（圖8）。兩組不良反應差異無統計學意義。

2.3 發表偏移分析

文獻漏斗圖呈不完全對稱倒漏斗形，提示存在一定的發表偏倚。見圖9。

3 討 論

3.1 納入研究的方法學質量

圖8 痰熱清注射液治療社區獲得性肺炎不良反應的森林圖

圖9 發表偏倚漏斗圖

在24篇中，有7篇報道了隨機方法，其余均未提及隨機序列產生，所有研究均未報道分配隱藏和實施盲法，采用修改后Jadad量表對最終納入24文獻進行質量評價，7篇文獻3分，17篇文獻2分，文獻總體質量不高。

3.2 痰熱清注射液治療CAP（痰熱阻肺證）的療效及安全性

在抗生素物傳入中國之前，中醫藥一直用于治療感染性疾病。痰熱清注射液由黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花、連翹組成，具有清熱、化痰、解毒之功效，在臨床實際和研究中被廣泛用于呼吸系統疾病。本研究針對CAP（痰熱阻肺證）的臨床研究進行Meta分析，療效采用總有效率、退熱時間、咳嗽消失時間、肺濕啰音消失時間、CRP、胸部陰影吸收率及住院時間。本研究Meta分析顯示，痰熱清聯合抗菌藥物治療CAP（痰熱阻肺證）較對照組可以提高總有效率、降低退熱時間、咳嗽消失時間、肺部啰音消失時間、CRP水平，提高胸部陰影吸收率，縮短住院時間；合理使用具有較好的安全性。CAP的致病菌合并細菌、病毒及非典型致病菌［31］，抗菌藥物是治療CAP的重要藥物，然而由于抗菌藥物的廣泛應用導致細菌變異和耐藥菌株的增加，給CAP治療帶來一定困難［32］。研究表明痰熱清注射液具有抑制細菌生長，與抗菌藥物聯合可以改善抗菌藥物耐藥性［33］，治療病毒性肺炎［34］等作用；但考慮納入的文獻研究質量整體較低，研究可能存在一定的發表偏移，因此仍需進行設計嚴謹、方法可靠的多中心隨機對照研究，以便對痰熱清注射液治療CAP（痰熱阻肺證）的療效及不良反應做出進一步評價。

3.3 本研究的局限性

1）本系統評價中納入文獻臨床結果均為陽性，可能漏掉陰性的研究結果，出現發表偏倚，因此納入文獻漏斗圖呈不完全對稱倒漏斗形。2）研究中缺乏多中心、大樣本的協作性研究；部分數據來自基層單位，受多方因素（如經費、測量、測量量表等因素）的影響，文獻的數據準確值得商榷。3）大多數研究的方法學質量較低，大部分文獻中未明確描述隨機分組方法、是否有隨機隱藏；所有試驗中均未采用盲法，可能避免研究觀察者主觀因素對結果的影響。4）結局變量部分指標由于測量尺度的不同，造成數據不能有效合并，統計效能低下。