參附注射液救治心臟驟停后多器官功能不全的系統(tǒng)性評價*

黃曉玲 蒙舒婷 羅玉鈴 覃將乾 李怡璇 吳瑞華 賈 思 陀 鵬 黃德慶 鄧海霞△

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧530023）

參附注射液是在參附湯的基礎(chǔ)上，用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的方法提取加工而成的中藥注射液制劑。經(jīng)過反復(fù)多次的臨床實踐證明，參附注射液有給藥方便、療效佳、副作用小等優(yōu)點。心臟驟停后，會導(dǎo)致對血氧需求較大而敏感的器官（腦、腎等）發(fā)生不同程度的損害，或經(jīng)心肺復(fù)蘇后，由于患者的身體狀況不同，也可能發(fā)生再灌注損傷、酸中毒等。現(xiàn)代研究表明，參附注射液在心臟驟停綜合征患者的治療中，對心、肺、腦等多個臟器均有明顯的保護和功能恢復(fù)作用，能有效地改善再灌注損傷。本研究將進一步觀察參附注射液在心肺復(fù)蘇中的作用效果。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻選擇 1）納入標(biāo)準(zhǔn)：以下3點均具備者方可納入。（1）以心臟驟停后多器官功能不全患者研究對象的隨機對照臨床試驗，按隨機方法分組或未提到隨機方法的對照試驗或半隨機對照試驗，研究對象來自我國醫(yī)院真實病例，病歷資料完善。（2）使用參附注射液進行干預(yù)，并對其療效進行綜合性評價。（3）各個文獻的組間觀察指標(biāo)相似，統(tǒng)計學(xué)方法可靠，具有可比性。（4）文獻中研究對象年齡均為19～80歲。2）排除標(biāo)準(zhǔn)：凡符合以下任一項者均排除。（1）文獻內(nèi)容不是用參附注射液作為干預(yù)措施治療心臟驟停的心功能不全患者的臨床研究，研究對象可疑，病歷資料不完整。（2）各文獻之間所采用的療效評判標(biāo)準(zhǔn)和觀察指標(biāo)差異過大。（3）文獻內(nèi)容為敘述性、議論性、專家經(jīng)驗總結(jié)，重復(fù)性文獻，動物實驗，沒有使用對照試驗的文獻。（4）無統(tǒng)計學(xué)分析的純學(xué)術(shù)性研究。（5）有影響恢復(fù)身體機能的神經(jīng)系統(tǒng)或運動系統(tǒng)疾病。

1.2 檢索策略 檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）和萬方數(shù)據(jù)資源庫。檢索年限均從建庫檢索至2018年4月。

1.3 中文檢索式 #1為心臟猝死；#2為心搏驟停；#3為心性猝死；#4為心臟性猝死；#5為心搏停止；#6為心臟停搏；#7為心臟驟停；#8為多器官功能不全；#9為多器官功能衰竭；#10為多器官功能障礙；#11為參附注射液；#12為#10 or#9 or#8 or#7 or#6 or#5 or#4 or#3 or#2 or#1；#13 為 #11 and#12。

1.4 觀察指標(biāo) MAP（平均動脈壓）、死亡率、GCS評分、SpO2（血氧飽和度）、CK-MB（肌酸激酶同工酶）、CK（肌酸激酶）。

1.5 文獻篩選方法 1）初篩：嚴格按照PICO原則［1］，根據(jù)檢索出的引文信息如主題、關(guān)鍵詞等，下載并保存符合要求的原文文獻。2）二次篩選：閱讀原文并把不符合PICO原則的文獻移除，分類記錄移除原因。3）三次篩選：比較納入文獻的樣本例數(shù)、療效標(biāo)準(zhǔn)、考察指標(biāo)，篩除差異顯著的文獻，對有疑問的文獻先納入后期再做取舍。

1.6 質(zhì)量評價 1）按Jadad AR試驗方法學(xué)研究質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)評定［2］。隨機序列的產(chǎn)生（1恰當(dāng)：計算機產(chǎn)生的隨機數(shù)字或類似方法獲2分。2不清楚：隨機試驗但未描述隨機分配的方法獲1分。3不恰當(dāng)：采用交替分配的方法獲0分）。隨機化隱藏（1恰當(dāng)：中心或藥房控制分配方案、或用序列編號一致的容器、現(xiàn)場計算機控制、密封不透光的信封或其他使臨床醫(yī)生和受試者無法預(yù)知分配序列的方法獲2分。2不清楚：只表明使用隨機數(shù)字表或其他隨機分配方案獲1分。3不恰當(dāng)：交替分配、病歷號、星期日數(shù)、開放式隨機號碼表、系列編碼信封以及任何不能防止分組的可預(yù)測性的措施獲0分，4未使用獲0分）。盲法（1恰當(dāng)：有描述盲法者獲2分。2不清楚：試驗陳述為盲法，但未描述方法獲1分。3不恰當(dāng)：未描述及不充分者獲0分）。撤出與退出（1描述了撤出或退出的數(shù)目和理由獲1分。2未描述撤出或退出的數(shù)目與理由獲0分）。總分1～3分者視為低質(zhì)量研究，總分4～7分者視為高質(zhì)量研究。2）納入文獻的質(zhì)量評價。納入7篇文獻中，1篇文獻［3］描述“由其自愿選擇治療方式”，4 篇文獻［2，4-6］描述使用“隨機數(shù)字表法”，2 篇文獻［4，7］提及隨機但未具體描述隨機分配方法，4 篇文獻［2，5-6，8］只表明使用隨機數(shù)字表法，其余文獻均未描述隨機化隱藏方法，全部文獻均未描述是否實行盲法，所有文獻未描述撤出或退出的數(shù)目和理由。經(jīng)質(zhì)量評價分析，所納入的文獻質(zhì)量均為低質(zhì)量，見表1。

1.7 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進行Meta分析。數(shù)據(jù)采用卡方檢驗研究的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，計數(shù)資料選用危險度比（RR），連續(xù)變量選用標(biāo)準(zhǔn)化均方差（SMD）來計算兩者的95%可信區(qū)間 （95%CI）。若納入的文獻P＞0.05或P=0.05時，無統(tǒng)計學(xué)意義，則選用固定效應(yīng)模型（FEM）進行Meta分析；若P＜0.05時，兩者之間有差異，則說明結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義，選用隨機效應(yīng)模型（REM）進行Meta分析。

表1 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果 根據(jù)檢索策略，共檢索到相關(guān)文獻94篇，經(jīng)過嚴格的篩選后納入7篇，共468例患者，篩選流程。見圖1。

圖1 篩選流程

2.2 納入文獻基本資料 見表2。7個文獻總體均按照隨機分組原則進行文獻，文獻總體質(zhì)量較高。治療方法：皆在對照組基礎(chǔ)上使用參附注射液。1）在心臟驟停即刻給予參附注射液40 mL靜脈推注，1 h重復(fù)1次，連用3次，然后再用參附注射液50 mL加入5%葡萄糖注射液250 mL中靜脈滴注，每天1次，連用7 d。2）在心臟驟停即刻靜脈注射參附注射液20 mL，每隔15 min注射1次，共5次，次日起靜脈滴注參附注射液100 mL（以0.9%氯化鈉注射液稀釋至400 mL），每日1次，共7 d。3）復(fù)蘇即刻應(yīng)用參附注射液20 mL加5%葡萄糖注射液20 mL靜脈推注，隔30 min再推1次，共3次；同時用參附注射液100 mL加氯化鈉注射液450 mL于第1次靜脈注后開始滴注。4）搶救早期靜脈滴注參附注射液，100 mL加入到5%葡萄糖注射液250 mL中，每日1次，兩組均連續(xù)治療1周。5）復(fù)蘇即刻用參附注射液20 mL+0.9%氯化鈉注射液20 mL靜脈推注，共3次，間隔30 min，同時予參附注射液100 mL+0.9%氯化鈉注射液500 mL靜脈滴注，連續(xù)治療 3～7 d。

表2 納入文獻的特征

2.3 MAP 見圖 2。 共 4 個文獻（271 例）［2，4-5，8］均選用了平均動脈壓作為重要的參考指標(biāo)。異質(zhì)性檢驗P＞0.1，故采用固定效應(yīng)模型，Meta分析MD值13.20，95%CI（10.42，15.97），P=0.00＞0.05，即參附注射液與心臟驟停后多器官功能不全患者的MAP呈正相關(guān)。組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，即治療組的MAP的總體均數(shù)與對照組的有區(qū)別。

圖2 參附注射液救治心臟驟停后多器官功能不全的MAP Meta分析森林圖

2.4 死亡率 見圖3。共5篇文獻［2-4，6-7］報道了參附注射液救治心臟驟停后多器官功能不全的死亡率。異質(zhì)性檢驗P＞0.1，故采用固定效應(yīng)模型，OR=0.45，即參附注射液與心臟驟停后多器官功能不全的患者呈負相關(guān)，參附注射液能降低心臟驟停后多器官功能不全患者的死亡率。 95%CI（0.28，0.72），P=0.00＜0.05，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，即治療組的死亡率的總體均數(shù)與對照組的有區(qū)別。

圖3 參附注射液救治心臟驟停后多器官功能不全的死亡率Meta分析森林圖

2.5 GCS評分 見圖4。 共 2篇文獻［4-5］使用 GCS評分作為重要的文獻參考指標(biāo)。異質(zhì)性檢驗P＜0.1，說明文獻指標(biāo)具有異質(zhì)性，異質(zhì)性的來源可能是由于文章研究方法的差異。Meta分析MD值4.81，參附注射液對心臟驟停后多器官功能不全的患者的GCS評分有較強的關(guān)聯(lián)。 95%CI（3.67，5.95），參附注射液有利于救治心臟驟停后多器官功能不全的患者。P=0.00＜0.05，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，即治療組的GCS評分優(yōu)于對照組。

圖4 參附注射液救治心臟驟停后多器官功能不全的GCS評分的Meta分析森林圖

2.6 CK-MB 見圖 5。 共 3 篇文獻［3，7-8］均選用了 CKMB作為重要的研究參考指標(biāo)。異質(zhì)性檢驗P＜0.1，文獻具有異質(zhì)性，異質(zhì)性的來源可能是因為文獻樣本量小，方法有異質(zhì)性。Meta分析MD值9.40，95%CI（-11.41，-7.40），P＜0.05，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖5 參附注射液救治心臟驟停后多器官功能不全的CK-MB的Meta分析森林圖

2.7 SpO2見圖 6。 共 2 篇研究文獻［2，4］均選用了 SpO2作為重要的研究參考指標(biāo)。異質(zhì)性檢驗P＞0.1，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)指標(biāo)。Meta分析MD值3.90，95%CI（1.19，6.62），P=0.00＜0.05，組間比較有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖6 參附注射液救治心臟驟停后多器官功能不全的SpO212 h的Meta分析森林圖

2.8 CK 見圖7。2篇研究文獻［7-8］均選用了CK作為重要的研究參考指標(biāo)。異質(zhì)性檢驗P＞0.1，故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)指標(biāo)。Meta分析MD值-149.58，95%CI（-160.05，-139.12），P=0.00＜0.05，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖7 參附注射液救治心臟驟停后多器官功能不全的CK的Meta分析森林圖

3 討 論

心肺復(fù)蘇后期表現(xiàn)為持續(xù)缺血誘發(fā)的代謝紊亂及再灌注啟動的一系列級聯(lián)反應(yīng)，兩者均介導(dǎo)了細胞的繼發(fā)性損傷。在初始缺血階段，存活下來的細胞可由于再灌注損傷而導(dǎo)致死亡［9］。心臟驟停者在自主循環(huán)恢復(fù)后血流動力學(xué)處于不穩(wěn)定狀態(tài)，表現(xiàn)為心排血量降低，低血壓，心律失常，其發(fā)生機制包括心肌功能不全，血管內(nèi)容量減少，與血管自身調(diào)節(jié)失常有關(guān)［10-11］。

參附注射液是紅參與附子的提取物，主要成分是人參皂苷和烏頭類生物堿，對α、β-受體均有興奮作用，能顯著增強心肌收縮力，增加心排血量，增加冠狀動脈血流量，同時能降低血液黏度，改善微循環(huán)，減輕心肌缺血損傷［8］并能有效降低心肌酶，對損傷心肌細胞有明顯的修復(fù)作用［12］。隨著現(xiàn)代制藥技術(shù)的進步，參附湯已改制為注射劑，大大提高了臨床用藥便利性。

在臨床中，某些病例可能因自身存在基礎(chǔ)性疾病而被排除出納入范圍，導(dǎo)致文獻的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)可能有出入；此外，可能有的文獻注重記錄陽性結(jié)果而忽略陰性結(jié)果，導(dǎo)致報道出現(xiàn)偏倚［13-14］。此外，由于各醫(yī)院所用檢測儀器及試劑不同，檢測結(jié)果可能存在差異，也會導(dǎo)致研究結(jié)果的誤差。

本次研究在嚴謹?shù)目茖W(xué)態(tài)度和原則指導(dǎo)下，對參附注射液救治心臟驟停后多器官功能不全的臨床療效提供了參考依據(jù)，參附注射液在提高心臟驟停后多器官功能不全患者的MAP、降低死亡率、改善昏迷情況等方面發(fā)揮了積極的作用。但在臨床治療中，還是要參考權(quán)威的用藥指南，選擇最佳用藥方案，按循證醫(yī)學(xué)的原理展開分析和研究，在正確的理論指導(dǎo)下推廣和使用參附注射液［15-16］。