加味桃紅四物湯對急性膝關節創傷性滑膜炎患者血清 IL-1β、TNF-α、MMP-3 的影響*

郎 毅 融 愷 劉振峰，2 胡 煒

（1.新疆維吾爾自治區中醫醫院，新疆 烏魯木齊 830001；2.新疆醫科大學，新疆 烏魯木齊830001）

急性膝關節創傷性滑膜炎為膝關節受到急性創傷或勞損，引起滑膜損傷，關節腔內積液，以膝關節腫脹、疼痛、乏力、活動受限等為主要臨床表現的一種非感染性炎癥反應性疾病，外傷及過度勞累性肢體運動均可誘發。本病屬中醫學“筋傷”“痹證”范疇，筆者認為，本病的病機雖然以氣滯血瘀為主，但損傷后關節大量積液是瘀水互結痹阻于關節所致，故而引起關節腫脹疼痛、僵硬、活動受限等癥狀，因此本病急性期辨證應以瘀水痹阻為主。本病的發病率日趨上升［1］，且極易形成反復發作的慢性滑膜炎，嚴重影響患者的生活質量，危害人類健康。研究顯示，非甾體類抗炎止痛藥物可以緩解本病疼痛癥狀，降低炎性反應，但胃腸副作用明顯，且易反復發作［2-3］。而關節腔穿刺抽液、藥物注射及關節鏡下滑膜清理等治療方法對關節創傷較大，合并關節感染的風險［4］。而中藥內服、針灸理療等療法具有毒副小、成本低、較便捷、療效好的特點，因此，中醫藥療法在本病的治療中具有廣闊的發揮空間。因此，為尋求更加安全、有效、經濟的中藥復方制劑，本研究鑒于以往研究的不足，選用加味桃紅四物湯治療膝關節急性創傷性滑膜炎（瘀水痹阻證），在觀察臨床療效的同時，探討該療法對血清白細胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、基質金屬蛋白酶-3（MMP-3）的影響，初步探討其作用機制。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 西醫診斷標準參照《實用骨科學》第4版［5］擬定。中醫辨證標準參照《中醫病證診斷療效標準》［6］擬定。辨證為瘀水痹阻證。納入標準：符合上述診斷標準；同意并簽署知情同意書；醫院倫理委員會批準；年齡18～45歲；單側膝關節創傷。排除標準：過敏體質或對研究用藥成分過敏者；妊娠或正準備妊娠及哺乳期婦女；醫患交流障礙、難以順利合作者；骨與韌帶有器質性損傷者。

1.2 臨床資料 選取2015年9月至2017年9月新疆維吾爾自治區中醫醫院骨科門診急性膝關節創傷性滑膜炎患者73例，按隨機數字表法分為觀察組37例與對照組36例。觀察組男性21例，女性16例；年齡25～45 歲，平均（39.25±4.35）歲；左膝 13 例，右膝 24例；病程 1～10 d，平均（5.45±3.17） d。 對照組男性 19例，女性 17 例；年齡 19～43 歲，平均（37.98±4.19）歲；左膝 15 例，右膝 21 例；病程 1～13 d，平均（6.04±3.47） d。兩組性別、年齡、患膝分布及病程差異均無統計學意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 觀察組予加味桃紅四物湯：當歸20 g，生地黃、黃芪各15 g，川芎、桃仁各12 g，防己、萆薢、牛膝、敗醬草各12 g，紅花、茜草、枳殼、赤芍各9 g，柴胡、延胡索、桔梗各6 g，甘草3 g。以上諸藥以水煎煮，煮取600 mL，溫服，每日1劑，分2次服用。對照組選用滑膜炎顆粒 （神威藥業張家口有限公司，國藥準字Z13020929，12 g/袋），開水沖服，每次 1 袋，每日 3 次。兩組均配合患側膝關節石膏托或支具固定、臥床休息及無負下重股四頭肌等長及等張功能鍛煉。治療組及對照組均連續治療2周。

1.4 標本采集 在征得患者本人同意后，于治療前1 d及治療2周結束后的第1天，各收集患者清晨空腹全血5 mL，置于促凝管中用以離心收集血清，并儲存于-80℃冰箱中，用以后期統一進行 IL-1β、TNF-α、MMP-3的檢測。

1.5 觀察指標 1）疼痛評分：采用視覺模擬量表（VAS）評分［7］，計 0～10 分，VAS 值越高，說明疼痛越重。 2）骨關節炎指數（WOMAC）評分［8］：包括疼痛、僵硬、關節功能3部分。3）膝關節周徑：膝關節取伸直位（膝關節不能完全伸直患者，取最大伸直位），軟皮尺取髕骨最高點環繞膝關節一周所測得的值，用于觀察治療前后膝關節腫脹程度。4）血清 IL-1β、TNF-α、MMP-3水平：血清IL-1β、TNF-α、MMP-3均采用ELISA法進行檢測，具體操作按照ELISA試劑盒說明書進行。操作結束后，使用酶聯免疫檢測儀（450 nm）讀取吸光度數值（OD值）；整理數據，繪制標準曲線，計算IL-1β、TNF-α、MMP-3 濃度。

1.6 療效標準 參照 《中醫病證診斷療效標準》［6］及《中藥新藥臨床研究指導原則》［9］制訂。治愈：疼痛腫脹消失，關節活動正常，浮髕試驗陰性，WOMAC計分減少率＞90%。顯效：疼痛腫脹明顯改善，WOMAC計分減少率>70%且≤90%。好轉：疼痛腫脹均有好轉，WOMAC計分減少率為>30%且≤70%。無效：疼痛腫脹未見改善，WOMAC計分減少率≤30%。

1.7 統計學處理 應用SPSS22.0統計軟件。計量資料均以（±s）表示。計量資料滿足正態性和方差齊性，采用單因素方差分析；不滿足正態性和方差齊性，采用秩和檢驗。計數資料采用χ2檢驗或秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 見表1。兩組總有效率比較，差別不大（P＞0.05）。兩組臨床療效分布比較，觀察組顯效優于對照組（P＜0.05）。表明加味桃紅四物湯及滑膜炎顆粒對本病均有療效，且觀察組總體臨床療效優于對照組。

表1 兩組臨床療效比較（n）

2.2 兩組治療前后VAS評分、WOMAC各項評分及膝周徑比較 見表2。兩組治療后VAS評分、WOMAC評分及膝周徑與治療前比較均不同程度降低（均P＜0.05），說明加味桃紅四物湯及滑膜炎顆粒均能改善急性膝關節創傷性滑膜炎疼痛、腫脹、僵硬、活動受限等癥狀體征。治療后，兩組觀測指標比較，觀察組WOMAC僵硬、關節功能評分低于對照組（P＜0.05），而治療后兩組VAS疼痛評分及WOMAC疼痛評分比較，差別不大（P＞0.05），說明加味桃紅四物湯在改善患者關節僵硬、關節功能方面優于滑膜炎顆粒，而在改善疼痛癥狀方面，二者無明顯區別。

表2 兩組治療前后VAS評分、WOMAC各項評分及膝周徑比較（x±s）

表2 兩組治療前后VAS評分、WOMAC各項評分及膝周徑比較（x±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。下同

組 別 時 間（n＝36）治療后（n＝37）治療后對照組 治療前VAS評分（分）WOMAC評分（分）1.97±0.94* 3.63±1.22*2.40±0.95*1.88±0.85* 3.53±1.34*1.88±0.72*△4.92±0.85 11.02±2.21 5.16±0.72膝周徑（cm）16.42±5.43*40.52±3.19*13.88±4.07*△ 39.44±3.75*32.13±4.29 44.23±2.89疼痛 僵硬 關節功能觀察組 治療前 4.83±0.78 10.25±2.01 4.98±0.97 31.75±4.53 43.17±3.18

2.3 兩組治療前后血清IL-1β、TNF-α及MMP-3水平比較 見表3。治療后，兩組IL-1β、TNF-α、MMP-3水平與治療前比較不同程度降低（均P＜0.05），說明兩種藥物均具有控制滑膜炎癥反應、保護軟骨基質的重要作用。而治療后觀察組MMP-3指標低于對照組（P＜0.05），說明觀察組較對照組在保護軟骨作用方面可能具有更好的效果，而在控制炎癥反應方面，兩種藥物可能并無明顯差別。

表3 兩組治療前后血清IL-1β、TNF-α及MMP-3水平比較（pg/mL，x±s）

表3 兩組治療前后血清IL-1β、TNF-α及MMP-3水平比較（pg/mL，x±s）

組 別 時間 MMP-3（n＝36） 治療后 94.67±9.05*觀察組 治療前 176.53±14.18（n＝37） 治療后 91.37±8.36*△對照組 治療前 173.71±15.03 IL-1β TNF-α 10.35±2.52* 32.73±7.96*15.20±3.16 86.95±9.76 9.72±2.13* 31.67±7.78*14.58±2.87 89.92±9.05

2.4 兩組不良反應比較 兩組在治療觀察期間未發現與應用藥物相關的不良反應（如皮膚過敏、過敏性休克及肝腎功能異常等）。

3 討 論

急性膝關節創傷性滑膜炎是膝關節受到急性創傷或勞損，引起的滑膜損傷，以膝關節積液腫脹、關節發熱、疼痛乏力、膝關節屈伸活動受限為主要臨床表現的一種非感染性炎癥反應性疾病。其主要病理改變為滑膜及附近的滑膜囊充血、水腫、增厚及變粗，鏡下可見滑膜充血、水腫、組織疏松［10-11］，大量血漿、細胞外滲，滑膜細胞異常活躍，分泌大量黏液素。滲液中有紅細胞、白細胞、脂肪、黏液素和纖維素等，嚴重者呈血性。病情若不及時控制，易發生滑膜粘連、增生肥厚、軟骨損傷等病變，遷延反復，發展成為慢性滑膜炎，影響關節功能［12］。

中醫學認為本病屬“筋傷”“痹證”范疇，《內經》云“膝者筋之府，屈伸不能，行則僂附，筋將憊矣。骨者髓之府，不能久立，行則振掉，骨將憊矣”，指出筋骨衰弱是膝關節發生諸多疾病的病理基礎；《醫宗金鑒》云“傷損瘀血泛注之證，乃跌仆血滯所致……傷損之證腫痛者，乃瘀血凝結作痛也”，指出跌撲損傷，瘀血凝結是創傷性疾病腫痛的根本原因。因此，筆者認為本病主要病機為氣滯血瘀，水濕停聚，痹阻筋脈。主要治法為活血祛瘀、行氣利水、消腫止痛［13-14］。加味桃紅四物湯是治療氣滯血瘀的代表方劑之一。考慮到本病瘀水互結、痹阻關節的證候特征，故在臨證中對其加減化裁，方中取當歸、桃仁、紅花為君藥，以養血活血、祛瘀止痛。赤芍、川芎、茜草助君藥活血化瘀；牛膝活血通經、祛瘀止痛；黃芪補氣升陽、利水消腫，共為臣藥。生地黃養血益陰、清熱涼血；防己祛風濕，止痹痛；萆薢利濕祛濁、通絡止痛；敗醬草清熱解毒、祛瘀消腫；延胡索理氣、活血、止痛；柴胡疏肝解郁、升達清陽，與桔梗、枳殼同用，尤善理氣行滯，使氣行則血行，以上均為佐藥。甘草調和諸藥，為使藥。諸藥合用，共奏活血祛瘀、消腫止痛的功效。此外，滑膜炎顆粒由夏枯草、當歸、黃芪、土茯苓、功勞葉、絲瓜絡、女貞子、豨薟草、丹參、澤蘭、防己、川牛膝及薏苡仁等13味中藥組成，清熱利濕、活血通絡，適用于急、慢性滑膜炎及膝關節術后的患者。藥理研究顯示本品對兔滑膜炎模型的滑膜細胞具有明顯的抗炎作用，可降低滑液及血清中黏蛋白的含量，并對關節囊周圍組織有抗炎作用；臨床試驗表明滑膜炎顆粒能改善急、慢性膝關節滑膜炎的關節腫脹和疼痛情況，促進關節積液吸收，恢復關節運動功能，緩解中醫證候［15-17］。

本研究通過對加味桃紅四物湯及滑膜炎顆粒治療前后疼痛、僵硬、關節功能等指標及臨床療效進行組間與組內的觀察、對比、分析，發現加味桃紅四物湯及滑膜炎顆粒對急性膝關節創傷性滑膜炎均有較好的療效；而且，加味桃紅四物湯在緩解關節僵硬度以及改善關節功能方面存在更大的優勢；但其改善關節腫脹、僵硬之功效與滑膜炎顆粒相當。IL-1β、TNF-α是炎癥反應重要的介質，在滑膜炎的病理變化中具有重要的作用［18］；MMP-3是滑膜炎癥反應中滑膜細胞或軟骨細胞釋放的軟骨基質降解酶，對軟骨基質的破壞具有重要的作用［19］。 在本研究中，兩組血清 IL-1β、TNF-α、MMP-3均不同程度降低，且觀察組MMP-3水平低于對照組，這說明兩種護理療法均具有控制滑膜炎癥反應、保護軟骨基質的重要作用，且觀察組在降低軟骨基質降解酶、保護軟骨方面的作用可能較對照組更好。總之，加味桃紅四物湯在治療全程中未發現與用藥相關的特殊不良反應，取得了較好的療效，其作用機制可能是降低IL-1β、TNF-α、MMP-3等炎性介質及軟骨降解酶而發揮重要作用的。