遲發(fā)型脊柱骨骺發(fā)育不良伴進(jìn)行性關(guān)節(jié)病1例報(bào)告

張亞強(qiáng)，楊成偉 ，封國超，陳顯俠，甄平*

(1.蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050；2.蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院骨科，甘肅 蘭州 730050)

遲發(fā)型脊柱骨骺發(fā)育不良伴進(jìn)行性關(guān)節(jié)病(spondyloepiphysealdysplasia tarda with progressive arthropathy，SEDT-PA)是一種進(jìn)展性的、可致殘性的遺傳性疾病。主要表現(xiàn)為脊柱畸形和繼發(fā)性關(guān)節(jié)炎，臨床極為罕見，這就阻礙了醫(yī)務(wù)人員對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。本文報(bào)道了2018年4月在蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院收治的1例SEDT-PA患者，作者查閱文獻(xiàn)，并且通過與國內(nèi)報(bào)道的相關(guān)病例進(jìn)行比較，總結(jié)出了國內(nèi)患者常見的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特征，由此可以幫助提高廣大醫(yī)務(wù)人員對(duì)該病的認(rèn)識(shí)和診斷能力。

1 臨床資料

34歲男性患者，全身關(guān)節(jié)疼痛10余年，加重1年于2018年4月12日入院。患者10年前無明顯誘因出現(xiàn)雙側(cè)髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)疼痛、僵硬不適，伴下蹲及起立加重。無發(fā)熱、皮疹、光過敏，無大量脫發(fā)、反復(fù)口腔潰瘍。隨病程逐漸延長出現(xiàn)雙側(cè)肘關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)、腰骶部均出現(xiàn)疼痛，近1年來全身關(guān)節(jié)疼痛加重，活動(dòng)后加重，雙膝、踝關(guān)節(jié)及雙足尤甚，休息后稍緩解，活動(dòng)明顯受限，吃飯、上樓梯、乘公交車、翻身困難。查體：智力正常，身高163 cm，雙側(cè)指關(guān)節(jié)梭形腫脹、畸形、壓痛，雙側(cè)肘關(guān)節(jié)屈曲畸形，活動(dòng)輕度受限，壓痛，雙側(cè)肩關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)、雙足腫脹、畸形，壓痛，髖關(guān)節(jié)活動(dòng)受限，內(nèi)翻畸形。脊柱活動(dòng)中度受限，雙側(cè)“4”字試驗(yàn)陽性，直腿抬高試驗(yàn)陽性。實(shí)驗(yàn)室檢查：血、尿、便常規(guī)、紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、白介素6、肝腎功、電解質(zhì)、凝血等均無異常。類風(fēng)濕因子、抗角蛋白抗體、抗核抗體、抗環(huán)瓜氨酸多肽抗體、抗RA33抗體，人類白細(xì)胞抗原B27、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體均為陰性。分子遺傳檢測：患者攜帶Wnt1信號(hào)傳導(dǎo)通路誘導(dǎo)分泌蛋白3(WISP3)基因一個(gè)雜合致病突變和一個(gè)雜合變異，患者母親是致病突變WISP3基因攜帶者。骨密度檢查：頸椎骨密度量減少。X線片示胸腰椎體不同程度變扁，椎間隙變窄，椎體橫徑增大。肘關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)嚴(yán)重退變，關(guān)節(jié)邊緣可見骨質(zhì)增生，關(guān)節(jié)腔隙明顯變窄，股骨頭變形，頸短縮(見圖1～4)。MRI示諸椎體高度減低并輕度楔形變，腰椎為著，諸椎間盤膨出，諸椎小關(guān)節(jié)硬化，邊緣骨贅形成，關(guān)節(jié)間隙變窄。雙側(cè)股骨頭缺血性壞死(見圖5)。診斷：遲發(fā)型脊柱骨骺發(fā)育不良并進(jìn)行性關(guān)節(jié)病。

2 討 論

脊柱骨骺發(fā)育不良(spondyloepiphyseal dysplasia，SED)是一種罕見引起長骨骨骺和椎骨異常，以短軀干為主要癥狀的遺傳性疾病。SED有兩種形式，分別是先天和遲發(fā)。先天比遲發(fā)嚴(yán)重，患者通常表現(xiàn)出寰樞椎不穩(wěn)和齒狀突發(fā)育不全。遲發(fā)臨床常分為遲發(fā)型脊柱、骨骺發(fā)育不良、遲發(fā)型脊柱骨骺發(fā)育不良伴進(jìn)行性關(guān)節(jié)病。每一種形式都是以不同的遺傳方式出現(xiàn)，先天性骨骺發(fā)育不全為常染色體顯性遺傳，遲發(fā)型脊柱骨骺發(fā)育不良為X染色體連鎖隱性遺傳，遲發(fā)型脊柱骨骺發(fā)育不良伴進(jìn)行性關(guān)節(jié)病為常染色體隱性遺傳[1]。

圖1 術(shù)前X線片示胸腰椎不同程度變扁，椎體橫徑變長，兩側(cè)緣低平，中央膨突，椎間隙變窄 圖2 術(shù)前X線片示左肘關(guān)節(jié)骨質(zhì)增生，多發(fā)骨贅，關(guān)節(jié)間隙變窄

圖3 術(shù)前X線片示雙側(cè)股骨頭變形局部關(guān)節(jié)面塌陷其內(nèi)可見囊狀影，股骨頸短縮，髖臼水平加深，髖臼邊緣骨質(zhì)增生，關(guān)節(jié)間隙變窄 圖4 術(shù)前X線片示雙膝關(guān)節(jié)骨質(zhì)增生，髁間棘變尖，關(guān)節(jié)面硬化，關(guān)節(jié)間隙變窄 圖5 術(shù)前MRI示雙側(cè)髖臼邊緣變尖，雙側(cè)股骨頭塌陷，關(guān)節(jié)間隙變窄，雙側(cè)股骨頭壞死

SEDT-PA在1982年由Wynne-Davies[2]首次報(bào)道，患者多于3～8歲發(fā)病，典型臨床和影像學(xué)表現(xiàn)為多個(gè)關(guān)節(jié)的腫脹、畸形，活動(dòng)受限、骨骼疼痛、身材矮小、骨骺增寬、椎體扁平，以胸腰椎為甚，關(guān)節(jié)進(jìn)行性退變和骨質(zhì)疏松癥。在國內(nèi)報(bào)道的16例SEDT-PA患者中[3-11]，男性5例，女性11例，發(fā)病年齡2～13歲；其中國內(nèi)SEDT-PA患者比較常見的癥狀為膝、髖關(guān)節(jié)疼痛(16/16)，身材矮小(15/16)，雙手指間關(guān)節(jié)腫痛(10/16)，步態(tài)異常(7/16)，桶狀胸或雞胸(4/16)，下肢不等長(4/16)，O型腿(4/16)?；颊咧幸泽y、膝關(guān)節(jié)疼痛起病的最多(15/16)，隨著病情的進(jìn)展雙手指間關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)不同程度受累及。國內(nèi)常見影像學(xué)特征為椎體變扁、橫徑增大、椎間隙變窄(16/16)；雙髖、膝、踝、肘、指間關(guān)節(jié)增生、硬化，關(guān)節(jié)間隙變窄(14/16)；四肢長短骨的骨骺、干骺端對(duì)稱性增大(13/16)；骶髂關(guān)節(jié)間隙對(duì)稱性增寬(3/16)；骨質(zhì)疏松(3/16)。SEDT-PA是由WISP3突變引起的，該基因位于染色體6q22上[12]。迄今為止，發(fā)現(xiàn)的WISP3突變有16種，包括：A15fsX，g.IVS1+2insT，C52X，C78R，P82fsX104，G83E，C145Y，C179fsX，A197fsX201，C247fsX277，F(xiàn)280fsX312，T288fsX313，Q289fsX301，W331X，Q338L和S334P，其中中國人來源的WISP3基因突變有13種。該病的突變類型包括：錯(cuò)義突變、缺失突變、插入突變、剪切突變，突變位點(diǎn)主要集中在WISP3基因的第3-6號(hào)外顯子以及第4外顯子內(nèi)含子交界處[13-14]。突變的WISP3基因影響軟骨中膠原蛋白II和聚集蛋白聚糖表達(dá)，繼而刺激關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞發(fā)生肥大并終末分化，成為終末期骨關(guān)節(jié)炎。本文報(bào)道的患者WISP3基因突變位點(diǎn)在第5外顯子的c.725-726deIAA，國內(nèi)文獻(xiàn)已有該位點(diǎn)的有關(guān)報(bào)道，這進(jìn)一步證實(shí)了該基因位點(diǎn)突變致病的可靠性。因此認(rèn)識(shí)該病的發(fā)病機(jī)制，對(duì)于產(chǎn)前診斷該病具有重要的意義，并且明顯可以降低該病的發(fā)變率。

目前本病缺乏特異性治療，僅限于對(duì)癥治療，包括合理地使用止痛藥，積極預(yù)防和控制骨質(zhì)疏松。疾病晚期，對(duì)于髖、膝關(guān)節(jié)嚴(yán)重受累的患者可行人工關(guān)節(jié)置換術(shù)，可以在一定程度上改善患者的生活質(zhì)量。近年來，SEDT-PA相關(guān)致病基因位點(diǎn)不斷被發(fā)現(xiàn)，發(fā)病機(jī)制的不斷深入研究，使得在分子水平對(duì)SEDT-PA進(jìn)行診斷及治療成為可能。