遲發型脊柱骨骺發育不良伴進行性關節病1例報告

張亞強，楊成偉 ，封國超，陳顯俠，甄平*

(1.蘭州大學第二臨床醫院，甘肅 蘭州 730050；2.蘭州軍區蘭州總醫院骨科，甘肅 蘭州 730050)

遲發型脊柱骨骺發育不良伴進行性關節病(spondyloepiphysealdysplasia tarda with progressive arthropathy，SEDT-PA)是一種進展性的、可致殘性的遺傳性疾病。主要表現為脊柱畸形和繼發性關節炎，臨床極為罕見，這就阻礙了醫務人員對該病的認識。本文報道了2018年4月在蘭州軍區蘭州總醫院收治的1例SEDT-PA患者，作者查閱文獻，并且通過與國內報道的相關病例進行比較，總結出了國內患者常見的臨床表現及影像學特征，由此可以幫助提高廣大醫務人員對該病的認識和診斷能力。

1 臨床資料

34歲男性患者，全身關節疼痛10余年，加重1年于2018年4月12日入院。患者10年前無明顯誘因出現雙側髖關節、膝關節疼痛、僵硬不適，伴下蹲及起立加重。無發熱、皮疹、光過敏，無大量脫發、反復口腔潰瘍。隨病程逐漸延長出現雙側肘關節、膝關節、髖關節、腰骶部均出現疼痛，近1年來全身關節疼痛加重，活動后加重，雙膝、踝關節及雙足尤甚，休息后稍緩解，活動明顯受限，吃飯、上樓梯、乘公交車、翻身困難。查體：智力正常，身高163 cm，雙側指關節梭形腫脹、畸形、壓痛，雙側肘關節屈曲畸形，活動輕度受限，壓痛，雙側肩關節、腕關節、膝關節、雙足腫脹、畸形，壓痛，髖關節活動受限，內翻畸形。脊柱活動中度受限，雙側“4”字試驗陽性，直腿抬高試驗陽性。實驗室檢查：血、尿、便常規、紅細胞沉降率、C反應蛋白、白介素6、肝腎功、電解質、凝血等均無異常。類風濕因子、抗角蛋白抗體、抗核抗體、抗環瓜氨酸多肽抗體、抗RA33抗體，人類白細胞抗原B27、抗中性粒細胞胞漿抗體均為陰性。分子遺傳檢測：患者攜帶Wnt1信號傳導通路誘導分泌蛋白3(WISP3)基因一個雜合致病突變和一個雜合變異，患者母親是致病突變WISP3基因攜帶者。骨密度檢查：頸椎骨密度量減少。X線片示胸腰椎體不同程度變扁，椎間隙變窄，椎體橫徑增大。肘關節、髖關節、膝關節、踝關節嚴重退變，關節邊緣可見骨質增生，關節腔隙明顯變窄，股骨頭變形，頸短縮(見圖1～4)。MRI示諸椎體高度減低并輕度楔形變，腰椎為著，諸椎間盤膨出，諸椎小關節硬化，邊緣骨贅形成，關節間隙變窄。雙側股骨頭缺血性壞死(見圖5)。診斷：遲發型脊柱骨骺發育不良并進行性關節病。

2 討 論

脊柱骨骺發育不良(spondyloepiphyseal dysplasia，SED)是一種罕見引起長骨骨骺和椎骨異常，以短軀干為主要癥狀的遺傳性疾病。SED有兩種形式，分別是先天和遲發。先天比遲發嚴重，患者通常表現出寰樞椎不穩和齒狀突發育不全。遲發臨床常分為遲發型脊柱、骨骺發育不良、遲發型脊柱骨骺發育不良伴進行性關節病。每一種形式都是以不同的遺傳方式出現，先天性骨骺發育不全為常染色體顯性遺傳，遲發型脊柱骨骺發育不良為X染色體連鎖隱性遺傳，遲發型脊柱骨骺發育不良伴進行性關節病為常染色體隱性遺傳[1]。

圖1 術前X線片示胸腰椎不同程度變扁，椎體橫徑變長，兩側緣低平，中央膨突，椎間隙變窄 圖2 術前X線片示左肘關節骨質增生，多發骨贅，關節間隙變窄

圖3 術前X線片示雙側股骨頭變形局部關節面塌陷其內可見囊狀影，股骨頸短縮，髖臼水平加深，髖臼邊緣骨質增生，關節間隙變窄 圖4 術前X線片示雙膝關節骨質增生，髁間棘變尖，關節面硬化，關節間隙變窄 圖5 術前MRI示雙側髖臼邊緣變尖，雙側股骨頭塌陷，關節間隙變窄，雙側股骨頭壞死

SEDT-PA在1982年由Wynne-Davies[2]首次報道，患者多于3～8歲發病，典型臨床和影像學表現為多個關節的腫脹、畸形，活動受限、骨骼疼痛、身材矮小、骨骺增寬、椎體扁平，以胸腰椎為甚，關節進行性退變和骨質疏松癥。在國內報道的16例SEDT-PA患者中[3-11]，男性5例，女性11例，發病年齡2～13歲；其中國內SEDT-PA患者比較常見的癥狀為膝、髖關節疼痛(16/16)，身材矮小(15/16)，雙手指間關節腫痛(10/16)，步態異常(7/16)，桶狀胸或雞胸(4/16)，下肢不等長(4/16)，O型腿(4/16)。患者中以髖、膝關節疼痛起病的最多(15/16)，隨著病情的進展雙手指間關節、肘關節、踝關節不同程度受累及。國內常見影像學特征為椎體變扁、橫徑增大、椎間隙變窄(16/16)；雙髖、膝、踝、肘、指間關節增生、硬化，關節間隙變窄(14/16)；四肢長短骨的骨骺、干骺端對稱性增大(13/16)；骶髂關節間隙對稱性增寬(3/16)；骨質疏松(3/16)。SEDT-PA是由WISP3突變引起的，該基因位于染色體6q22上[12]。迄今為止，發現的WISP3突變有16種，包括：A15fsX，g.IVS1+2insT，C52X，C78R，P82fsX104，G83E，C145Y，C179fsX，A197fsX201，C247fsX277，F280fsX312，T288fsX313，Q289fsX301，W331X，Q338L和S334P，其中中國人來源的WISP3基因突變有13種。該病的突變類型包括：錯義突變、缺失突變、插入突變、剪切突變，突變位點主要集中在WISP3基因的第3-6號外顯子以及第4外顯子內含子交界處[13-14]。突變的WISP3基因影響軟骨中膠原蛋白II和聚集蛋白聚糖表達，繼而刺激關節軟骨細胞發生肥大并終末分化，成為終末期骨關節炎。本文報道的患者WISP3基因突變位點在第5外顯子的c.725-726deIAA，國內文獻已有該位點的有關報道，這進一步證實了該基因位點突變致病的可靠性。因此認識該病的發病機制，對于產前診斷該病具有重要的意義，并且明顯可以降低該病的發變率。

目前本病缺乏特異性治療，僅限于對癥治療，包括合理地使用止痛藥，積極預防和控制骨質疏松。疾病晚期，對于髖、膝關節嚴重受累的患者可行人工關節置換術，可以在一定程度上改善患者的生活質量。近年來，SEDT-PA相關致病基因位點不斷被發現，發病機制的不斷深入研究，使得在分子水平對SEDT-PA進行診斷及治療成為可能。