急性、遲發性、慢性假體周圍感染的病原學特征及療效分析

陳志，周宗科，沈彬，楊靜，康鵬德，裴福興

(1.福建醫科大學附屬協和醫院骨科，福建 福州 350000；2.四川大學華西醫院骨科，四川 成都 610041)

隨著人口老齡化，需要進行關節置換的患者人數逐年增長，目前髖、膝關節置換術是治療終末期關節疾病的有效手段。假體周圍感染是關節置換的災難性并發癥，盡管通過提高手術技術、規范無菌操作及圍手術期預防性使用抗菌藥物等措施，假體周圍感染的發生率已有所下降[1]，但隨著進行關節置換人數的逐年增長，發生假體周圍感染的絕對人數也在不斷增加。假體周圍感染的診治十分困難，并發癥高、治療費用昂貴，給患者及醫療保健系統帶來沉重的負擔。

假體周圍感染的病原菌譜廣，可由單一或多種病原菌混合感染引起，并且不同地區、不同醫療機構的病原菌構成有所差異[2]。即便是同一醫療機構，因感染防治策略的改變，其病原菌構成也可能發生變化[3]。由此可見，導致假體周圍感染的病原菌正逐漸呈現多元化與復雜化。

由于目前尚缺乏關于急性、遲發性、慢性假體周圍感染的病原菌及耐藥性特征的研究，對不同類型感染的治療方式選擇還存在爭議。本文旨在通過回顧性分析華西醫院骨科收治的髖、膝關節置換術后假體周圍感染的微生物培養及藥敏試驗等數據，比較急性、遲發性及慢性感染病原菌構成及耐藥性的特征，分析不同治療方案的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究納入華西醫院骨科自2010年1月1日至2015年12月31日根據診斷標準確診為初次全髖、全膝關節置換術后假體周圍感染的病例。納入標準：初次全髖、全膝關節置換術后，根據假體周圍感染診斷標準確診為假體周圍感染的病例。排除標準：膝關節單髁置換術后感染、人工股骨頭置換術后感染、髖及膝關節置換術后假體松動、假體周圍骨折等原因翻修術后感染及資料不完整的病例。本研究共納入146例患者，其中男77例，女69例；年齡29～89歲，平均(57.37±14.74)歲。全髖關節置換術(total hip arthroplasty，THA)術后假體周圍感染111例，全膝關節置換術(total knee arthroplasty，TKA)術后假體周圍感染35例。根據感染持續時間劃分為：急性感染組(<3個月)，遲發性感染組(3～12個月)，慢性感染組(>12個月)[4]；其中急性感染19例(13.01%)，遲發性感染20例(13.70%)，慢性感染107例(73.29%，見表1)。

在肌肉骨骼感染協會診斷指南發布前，我院骨科假體周圍感染的診斷標準為：a)術后出現不能解釋的持續性或反復發作的疼痛；b)局部紅腫、皮溫升高、關節活動受限，伴或不伴竇道形成；c)紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C反應蛋白(C-Reactive protein，CRP)升高；d)X線片提示進行性的骨質吸收、假體松動；e)關節液或組織標本微生物培養陽性。在肌肉骨骼感染協會診斷指南發布后，則參照指南進行診斷：符合以下2個主要標準的任意1個：a)存在與受累關節相通的竇道；b)2個或2個以上的關節液或組織標本微生物培養陽性；或b)符合以下5個次要標準的任意3個：(a)ESR>30 mm/h、CRP>10 mg/L；(b)關節液白細胞計數>3 000/uL；(c)關節液多核中性粒細胞比例>80%；(d)組織病理切片至少在5個高倍鏡視野下發現白細胞計數超過5個；(e)1個關節液或組織標本微生物培養陽性[5]。對于部分病例盡管未符合以上診斷標準，但通過綜合評估術前及術中資料高度懷疑為假體周圍感染時，由科室專家組討論做出診斷。

表1 兩組患者的一般資料比較

1.2 研究方法 收集符合納入標準患者的相關資料，包括：年齡、性別、受累關節、感染持續時間、微生物培養與藥敏結果、手術方式及治療效果等。對相關數據進行統計分析：a)統計培養陽性率、各類病原菌的構成比與耐藥率；b)比較急性、遲發性及慢性組間培養陽性率、病原菌構成比與耐藥率的特征；c)分析不同抗感染方案與手術方式的治療效果。

2 結 果

2.1 病原菌構成及耐藥性 根據病原菌培養結果顯示，急性、遲發性及慢性感染的培養陽性率有降低的趨勢，分別為89.47%、75.00%及71.03%。革蘭陽性菌是各個類型感染的主要病原菌，在急性、遲發性、慢性感染中分別占57.89%、60.00%及54.21%，其中均以表皮葡萄球菌及金黃色葡萄球菌所占比例最高。革蘭陰性菌在急性、遲發性、慢性感染中分別占26.32%、5.00%、12.15%，以陰溝腸桿菌、銅綠假單胞菌及大腸埃希菌為主。共有4例結核分枝桿菌感染、4例混合感染(見表2)。

各個類型感染的病原菌對利福平、利奈唑胺、呋喃妥因、替加環素及萬古霉素有較高的敏感性，但對慶大霉素、克林霉素、β-內酰胺類(青霉素G、苯唑西林、頭孢西丁)及喹諾酮類(環丙沙星、左氧氟沙星)的耐藥率較高。遲發性與慢性感染的病原菌對多種抗菌藥物(慶大霉素、克林霉素、紅霉素、環丙沙星等)的耐藥率高于急性感染的病原菌(見表3)。

表2 各類型假體周圍感染的病原菌分布及構成比[例(%)]

表3 各類型感染病原菌對抗菌藥物的耐藥性比較(%)

2.2 手術方式的選擇及療效 二期翻修是主要的手術方式，占89.72%(131/146)，清創保留假體占5.48%(8/146)，一期翻修占4.79%(7/146)。急性感染選擇清創保留假體術式的比例較高，達42.11%(8/19)，而遲發性及慢性感染多選擇二期翻修。在術后隨訪過程中，僅1例一期翻修術后感染復發，5例二期翻修術后感染復發，其中包括2例結核感染最終行膝關節融合術(見表4)。

表4 不同時間感染的手術方式選擇情況[例(%)]

3 討 論

3.1 致病機制 髖、膝關節置換術后假體周圍感染的致病機制復雜，病原菌多經以下三種途徑引起感染。a)術中污染：因無菌操作不規范，病原菌黏附于假體或進入手術部位，定植、增殖引起感染；b)傷口并發癥：因傷口愈合不佳或感染，使淺層病原菌侵入，蔓延至受累關節；c)菌血癥：病原菌經初始感染灶入血(如：皮膚、呼吸道、泌尿道等感染部位)引起菌血癥，經血液循環到達受累關節[6-7]。文獻報道，急性與遲發性感染多因術中污染或術后傷口并發癥病原菌侵入所致，而慢性感染則多由菌血癥引起[7]。

3.2 病原菌構成及藥敏特征 微生物流行病學研究發現，革蘭陽性菌是導致假體周圍感染的主要病原菌，占64.6%～81.1%，其中以表皮葡萄球菌及金黃色葡萄球菌的檢出率最高，其次為腸球菌、鏈球菌等[8-9]。革蘭陰性菌所致的感染占12.5%～21.5%，常見病原菌為大腸埃希菌、克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌等[10]。本研究的結果顯示，三組感染的主要致病菌均為革蘭陽性菌，以表皮葡萄球菌及金黃色葡萄球菌所占比例最高。革蘭陰性菌感染率較低，以大腸埃希菌、陰溝腸桿菌及銅綠假單胞菌為主。因此，在制定預防性及經驗性抗感染方案時應注意覆蓋革蘭陽性菌，尤其是葡萄球菌。

由于抗菌藥物的不合理使用、病原菌生物膜的形成及耐藥基因的傳遞，病原菌的耐藥率日益升高[8，11-13]。本研究的藥敏結果顯示病原菌對利福平、呋喃妥因、利奈唑胺、萬古霉素有較高的敏感性，但對β-內酰胺類抗菌藥物耐藥率較高。此外，隨著感染持續時間的延長，病原菌對多種抗菌藥物(克林霉素、紅霉素、環丙沙星、左氧氟沙星)的耐藥性逐漸增加。原因可能為：a)病原菌(尤其是葡萄球菌)極易黏附在假體表面，形成生物膜，隨著感染時間的延長，病原菌逐漸形成生物膜并隱藏于其中[12]；b)生物膜是病原菌抵御宿主免疫系統、阻礙抗菌藥物滲入的屏障，包含于生物膜內的病原菌相互間可進行耐藥基因的傳遞，誘導耐藥性的產生及擴散[13]；c)遲發性、慢性感染通常較急性感染接受更長時間的抗菌藥物治療，不恰當的抗菌藥物使用又誘導耐藥性的產生。

3.3 治療方案選擇 假體周圍感染的治療目標為：治愈感染、防止復發、重建無痛且功能良好的關節。成功的治療需制定個體化的抗感染及手術方案，包括：擴創保留假體、一期翻修、二期翻修、關節融合或截肢術。手術方式的選擇應綜合考慮感染持續時間、局部軟組織條件、病原菌種類與耐藥性、假體的穩定性、患者的健康狀態等因素。擴創保留假體適用于無竇道形成、假體固定良好的急性感染患者。一期翻修適用于軟組織條件良好、術前已明確為低毒力病原菌感染的患者[10]。二期翻修在北美是治療假體周圍感染的金標準，適用于宿主骨儲備良好、能耐受多次手術的患者，尤其適用于高毒力病原菌感染、混合感染及軟組織條件不佳的患者[14-15]。我科收治的患者中慢性感染的比例高，絕大部分患者采取二期翻修，同時經嚴格把握手術適應證，部分患者采用清創保留假體及一期翻修。我科假體周圍感染較高的治療成功率與全面的術前評估、手術適應證的準確把握、細致的手術技術及嚴格的圍術期管理密切相關。其中，徹底的術中擴創，降低病原菌的載荷十分重要，同時對于行二期翻修的患者在假體重新植入前還需仔細評估感染控制情況，若懷疑感染仍未治愈則需重復進行擴創，更換抗生素骨水泥臨時假體，直至感染治愈，如此才能降低術后感染復發的風險。

本研究顯示目前假體周圍感染的病原菌譜廣且復雜，各個類型感染的病原菌均以革蘭陽性菌為主，故預防性及經驗性抗感染方案的抗菌譜應注意覆蓋革蘭陽性菌，尤其是葡萄球菌。病原菌對多種抗菌藥物有較高的耐藥率，并且隨著感染持續時間的延長，耐藥率有增高的趨勢。因此，抗感染方案的制定應個體化，需結合細菌培養與藥敏結果、藥物生物利用度，并依據治療后癥狀、體征及生化指標的變化，及時調整抗菌藥物種類及療程。在選擇手術方式前應進行全面的評估，準確把握各種術式的適應證，術中擴創應細致且徹底，如此才能提高治療的成功率。