中藥顆粒劑的研究進展

曾春姣

【摘要】中藥顆粒劑已成為一種中藥的中藥劑型，具有方便服藥、藥材間質量差異小、成產成本低等優勢，企業、醫療機構都不斷推出新的顆粒劑。中藥顆粒劑的制作流程基本成熟，目前國內外使用的中藥顆粒劑生產工藝、流程大同小異，差異主要集中在體現在質控水平、有效成分回收率、生產效率、制粒粒徑以及性狀控制、標準化上。中藥顆粒劑的藥學研究，主要為療效分析、質量控制、藥理學研究少，高水平、有深度的研究較少，顆粒劑質量控制難度大。今后，生產企業、醫療機構需要加強顆粒劑生產流程與工藝、質量控制管理，將生產流程工藝管理、藥物質量控制、成本管理、藥理學研究有機結合起來。

【關鍵詞】中藥;顆粒劑;制藥;質量控制;藥理學

中藥是傳統醫藥重要組成部分，用藥形式豐富多樣，其中湯劑最為人所熟知、認可，但是湯劑煎煮方法復雜、服用不變，顆粒劑因此應運而生。但是當前中藥顆粒劑發展時間并不長，相關制藥技術、質控、藥理學研究人類比較滯后，本文就此進行探討。

1中藥顆粒劑的基本情況

中藥顆粒劑目前己成為中藥最常用的劑型，超過了煎劑，在中醫藥專科醫院，藥房提供的往往也是顆粒劑，通過單藥顆粒劑調配為處方，替代煎劑，使用方便，受到社會大眾的歡迎。藥品生產企業也嘗試進行處方顆粒劑的制作，截止2017年中國中藥配方顆粒劑的市場達到130億元人民幣，年增長率達到30%，經濟效益十分可觀。中藥顆粒劑在全國各大醫院也得到廣泛使用。目前國內CDFA批準了6家企業生產中藥配方顆粒劑，各大醫院也陸續開發自身的處方顆粒劑。中藥配方顆粒劑，符合中醫辨證論治的特點，保留了湯劑的優點，縮短的使用時間，提高了使用效率，同時適應了機械化生產，節約了原材料，降低了制劑成本。顆粒劑便于保管、攜帶，實現精準的質量控制，克服了藥材質量間差異，同時有助于減少損耗，節約空間，同時提升患者的用藥依從性。但是目前，對于中藥顆粒劑的生產、質控、藥理學研究人類比較滯后，甚至對于顆粒劑的定義也缺乏明確的標準。

2中藥顆粒劑的制作

當前中藥顆粒劑的制作流程大致成熟，可以概括為原料藥提取、濃縮和干燥、添加輔料、造粒、分裝五個流程。其中原料藥的提取，一般采用水為溶劑，采用煎煮方法對有效成分進行提取，而后進行過濾、合并濾液，或采用離心，去除絕大多數纖維素等雜質后，低溫蒸發濃縮為膏狀，采用“雙提法”對發揮油比較多的藥材有效成分進行提取。提取成功后，對液體進行加壓壓縮，采用不同的干燥工藝獲得浸膏粉末，工藝生產用的工藝包括一步造粒法、噴霧干燥法、減壓干燥法。干燥后，添加糖類等輔料，賦予藥物口味、穩定的性狀。然后進行制粒、分裝。目前國內外使用的中藥顆粒劑生產工藝、流程大同小異，差異主要集中在體現在質控水平、有效成分回收率、生產效率、制粒粒徑以及性狀控制上。近年來，對顆粒劑的改性、微粒化稱為熱點，微粉劑是指顆粒的平均直徑達到微米（um）級粉末制劑，微粉劑在藥物利用度、腸道吸收上有明顯的優勢。

3藥學研究

3.1療效分析

目前針對中藥顆粒劑的療效研究非常多，也是主要研究內容，大量研究顯示，中藥顆粒劑的療效與煎劑相近，甚至略優。當然需要注意的是，這些研究的可信度成疑，主要為醫院自行制作的顆粒劑、生產商新生產的配方顆粒劑。但需要注意的是，患者服用微粉劑中導致有效成分流失的主要原因是沖服過程中的顆粒沉淀、藥液殘留，而傳統的大粒徑顆粒劑，顆粒易于沉淀、藥液殘留多，不利于有效成分的充分利用，這可能會影響有效成分吸收從而影響療效，療效差異來助于服藥差異，而不是藥物的藥理學差異本身。

3.2質量控制

從目前國內的中藥顆粒劑的藥物質量報告來看，藥材的質量有了明顯的提升，但是整體合格率仍然并不理想，不足80%，常見的問題包括偽品冒充正品、混淆品問題、非法染色、非法增重、硫熏過度、霉變問題、重金屬超標、非法添加等。在制備過程中，質控并不到位，各個企業、醫療機構都有自身的標準進行生產工藝制定，在藥物的提取溶劑、提取的時間、提取原料與提取劑的配比、敷料的品種與量、干燥工藝、制粒上都存在明顯的差異。而生產工藝對藥物的有效成分含量、有效成分的配比、藥理學都存在影響。從其他文獻報道來看，氣流粉碎機粉碎至微粉劑并不會影響藥物的有效成分含量，不會破壞有效成分分子結構（不排除極少量的分子被破壞）。以黃連為例，對黃連小檗堿的含量控制標準存在較大的差異，從7%～15%都有，這會直接影響顆粒劑的藥性。中藥顆粒劑的粒徑、均一度會影響溶解度、崩解速度與腸黏膜的接觸面積，從而影響吸收與作用的時間。在藥物的包裝上，合格率更低，不足1%。國內尚無統一的中藥顆粒劑包裝質控標準，常采用統一的標準，耗材以塑料紙為主，不同藥材的顆粒保存條件存在差異，采用統一的標準，顯然并不合適。包裝還會影響劑量的控制，特別是在兒科用藥，用量較少，包裝不當會導致劑量適當，出現劑量不均勻情況，從而影響藥物的配伍效果。

目前針對顆粒劑的質量控制仍然以實驗室色譜分析為主，但是與煎劑一樣，質控難度非常大。中藥顆粒劑的成分非常復雜，加上生產工藝標準化不足，無法有效的評價顆粒劑的有效成分含量，也缺乏明確的標準。質量控制主要取決于生產商（醫院）自身對顆粒劑的質量偏差進行管理，抽檢分析主要有效成分含量。從國外（主要是日本）來看，對于顆粒劑的質量管理依賴于生產標準化，在這種一方面中國的中藥顆粒劑生產標準化任重道遠，這直接給質控平添了許多困難。

3.3藥理學特點

有關于中藥顆粒劑的藥理學研究主要集中在指紋圖譜、溶解以及吸收上，研究也以體外實驗為主。顆粒劑的藥理學特點不僅僅與有效成分、敷料等因素有關，還與其性狀有關。以微粉劑為例，的藥理學特點藥物的直徑更小，溶解度高，直接口服，微粒每單位藥劑與胃腸道黏膜的接觸面更大，有助于胃腸道的吸收，提高其在消化液中的溶解效率。

4研究方向

4.1生產流程與工藝、質量控制

需要重視原料藥的質量管理，不僅需要重視有效成分的含量管理，還需要重視殘留物的控制。當前中藥原料藥的重金屬、農藥殘留問題非常嚴重，需要明確原料藥的有效物質的殘留標準限。在生產流程、工藝上，需要重視標準化，明確生產工藝的關鍵參數，如飲片質量的鑒定和投入量、提取采用的溶劑類型及用量、提取的時長和次數、添加輔料的種類和用量、顆粒的粒度、包裝規格等，將生產流程工藝管理、藥物質量控制、經濟成本有機的結合起來，建立配方顆粒指紋圖譜。對于一些有效成分難以煎出需要制成粉末的藥材，應制定相應的質量標準，需要特殊制備工藝的藥品質量需要做好均一可控。

4.2藥理學研究

中藥藥理學研究應從以下幾個方面開展：①煎劑、顆粒劑中可以利用的有效成分含量，有效成分的提取率;②煎劑、顆粒劑在腸道中的被吸收情況，開展更多的動物實驗、代謝組學、血液生化指標分析，深入分析有效成分的含量、指標之間的關系;④此外還需要注意的是，藥物顆粒大小會影響藥物的外觀、質量、味道、含量、穩定性以及生物利用度，需要探索合理的粒度，或直接改進制粒技術，從而調控藥物的吸收、代謝，影響藥物的吸收，進而影響療效。一般而言，有刺激性的藥物，粒度越小，刺激性越大，粒徑越小，其釋放的速度、吸收越快，這可能與會影響血藥濃度的平臺期，從而影療效響。需要考察粒徑等性狀特征對藥物性質、藥理學、生物利用的影響。

5小結

中國中藥顆粒劑的研究仍然非常滯后，生產企業、醫療機構將研究集中在處方顆粒化、有效性驗證上，對于顆粒劑的藥理學、生產工藝參數控制與優化上比較滯后。生產企業、醫療機構需要加強顆粒劑生產流程與工藝、質量控制管理，將生產流程工藝管理、藥物質量控制、成本管理、藥理學研究有機結合起來，為中藥顆粒劑發展奠定基礎。