記憶神經環路的研究進展*

李 清 綜述，張紅星，張勵才，周 芳△ 審校

(1.徐州醫科大學護理學院，江蘇徐州 221004；2.江蘇省麻醉學重點實驗室，江蘇徐州 221004)

記憶是大腦重要的高級神經功能之一，是將獲得的信息或經驗在腦內編碼、鞏固儲存及隨后讀出的神經活動過程[1]。根據記憶持續的時間可將其分為3種不同的類型：感覺記憶、短時記憶和長時記憶，其中短時記憶又被稱為工作記憶，是信息加工系統的核心；長時記憶又可根據所貯存的信息類型分為情景記憶和語義記憶[2]。從工作記憶過渡到長時記憶還涉及一個鞏固的過程，即記憶鞏固[3]。自20世紀40年代提出腦的高級功能局部定位學說以來，人們一直認為記憶可在腦的某一部位單獨存在[4]。進入50年代以后，神經科學家們逐漸認識到記憶是由大腦的多個部位共同完成的[5]。同時，不同類型記憶過程相關的腦結構也可能不同，后者之間通過構成神經環路，參與記憶活動[6]。

1 感覺記憶

感覺記憶也稱為瞬時記憶，是指外界刺激以極短的時間一次呈現后，一定數量的信息在感覺通道內迅速被登記并保留一瞬間的記憶[7]，由SPERLIN在1960年首次描述。因為感覺記憶維持的時間很短暫，加上現有技術的限制，對其研究較少。

2 工作記憶

工作記憶是短暫存儲及加工信息的記憶系統，是對理解許多高級認知功能如思考、計劃、推理、決策和語言理解等的一個重要概念[8]。工作記憶類型可分為言語工作記憶、客體工作記憶和空間工作記憶，其中空間工作記憶研究較多。空間工作記憶是指對空間信息暫時地保存，它只保存物體所在的位置，不涉及物體的具體屬性[9]。

20世紀30年代，海馬(hippocampal，HPC)被證明是記憶形成不可缺少的結構，按照細胞形態可將其分為齒狀回(dentate gyrus，DG)、海馬下托(suboccipital hippocampus，Sub)及阿蒙角(cornu ammonis，CA)，CA區又進一步分為CA1、CA2、CA3[10]。有研究表明海馬CA1區或者Sub至少2/3的區域向內側前額葉皮質(medial prefrontal cortex，mPFC) 單向投射[11]， 二者構成的神經環路在嚙齒類動物的空間工作記憶形成過程中發揮著重要的作用[12]，但該環路究竟是在編碼、維持、提取哪個過程中發揮作用尚不清楚。在此基礎上，SPELLMAN等[13]給大鼠進行延遲不匹配任務測試并運用光遺傳學等研究方法發現，從HPC到前額葉皮層(prefrontal cortex，PFC)的纖維投射只在空間工作記憶的編碼過程中產生作用。

神經心理學實驗結果表明當背外側前額葉皮質(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)毀損時，其完成工作記憶相關任務時的表現會變差，這表明DLPFC在工作記憶中也發揮著重要的作用[14]。除了DLPFC之外，還有很多其他的腦區在工作記憶的形成及維持過程中也具有重要的作用，包括頂葉皮層、顳葉皮層及基底節神經節，這些腦區被證明與DLPFC都有著解剖上的聯系，彼此之間可能形成神經環路，共同發揮作用[15]。

丘腦背內側核(mediodorsal thalamus，MD)位于間腦的中線上，是丘腦的重要組成部分。隨著研究技術的發展，研究人員通過高頻電刺激干擾MD的功能，發現當人類MD受損時其工作記憶表現會受到影響[16]，提示MD在工作記憶中發揮著重要作用。

最新的研究證明了HPC與PFC、MD及其所形成的環路對于工作記憶的作用：腹側海馬(ventral hippocampus，vHPC)發出纖維投射至mPFC負責空間信息的編碼，MD發出的纖維投射到mPFC，通過延遲期在PFC產生穩定的任務相關的電活動參與工作記憶的維持，而從mPFC投射回MD的纖維負責記憶的檢索及行動的指揮[17]。

3 長時記憶

長時記憶是指永久性的信息存貯，一般能保持多年甚至終身。它的信息主要來自工作記憶階段加以復述的內容，也有由于印象深刻一次形成的。長時記憶的容量似乎是無限的，它的信息是以有組織的狀態被貯存起來的。

3.1情景記憶 情景記憶被描述為一種“時光旅行”,指對個人在特定時間、地點經歷的事情和經驗的記憶(時空背景標記)[18]。病損性實驗等一些基礎研究證實內側顳葉系統(medial temporal lobe system，MTL),包括海馬旁回、內嗅皮層、鼻周皮層等，是與情景記憶相關的重要區域，負責整合情景記憶的各類信息[19]。

內嗅皮層(entorhinal cortex，EC)連接舊皮質與新皮質，在情景記憶的形成及維持過程中發揮著重要作用[20]。20世紀90年代，研究人員就已經對EC的解剖結構有了一個基本的認識，按空間結構EC可以分為外側內嗅皮層(lateral entorhinal cortex，LEC)和內側內嗅皮層(medial entorhinal cortex，MEC)，MEC又分為6層，其中Ⅱ層和Ⅲ層為其淺層，Ⅴ層和Ⅵ層為其深層[21]。CA1區發出的纖維投射到達MEC Ⅴ層有兩條通路，一條是直接投射，另外一條是通過背側海馬下托(dSub)，通過dSub不僅投射到MEC Ⅴ層，還投射到其他皮層和皮層下腦區[22]。近年來，為了進一步探究CA1區、dSub及MEC Ⅴ層之間的環路關系及其在情景記憶形成和檢索中的作用，ROY等[23]使用特異性轉基因小鼠，運用神經環路逆行示蹤法、光遺傳學等新的實驗方法進行了更深層次的研究，結果表明CA1→dSub→MEC Ⅴ層之間的神經通路在情景記憶的檢索(回憶、再現)中發揮重要作用，而CA1→MEC Ⅴ層的直接投射通路僅在情景記憶的形成過程中發揮作用。

隨著對情景記憶研究的深入，有研究表明HPC與新皮質中的PFC在情景記憶的編碼與檢索中被共同激活，這揭示HPC與新皮質間的連接可能在情景記憶中發揮重要作用[24]。 BARKER等[25]使用分離技術[分離技術的原理是通過使一側大腦半球的一側區域(如HPC)和對側大腦半球的另一區域(如PFC)]產生單側功能失調從而阻止兩個區域進行功能連接，結果發現情景記憶遭到了破壞。此外，這項研究還發現HPC向mPFC的神經纖維投射有兩條不同的通路，分別是海馬CA1背側部(dCA1)→mPFC及海馬CA1中間部(iCA1)→mPFC，這兩條通路分別負責情景記憶的時間和空間信息處理，但是這兩條通路被阻斷后，時空信息依然可以傳入，說明大腦中還有其他的神經環路負責情景記憶的時空信息處理。因此還需要更多的研究來探索其他神經環路在情景記憶中的角色。

3.2語義記憶 語義是關于詞義的永久性知識， 包括各種詞匯的意義、詞匯所涉及物體的知覺成分(如形狀、大小、顏色、聲音等) 和物體的功能。語義記憶是語義在腦內的存儲，屬長時記憶[26]。關于語義記憶相關腦區的研究多在語義癡呆、阿爾茨海默病(含慢性認知障礙)及腦損傷的患者身上開展，但之前由于實驗方法及技術的限制，只能初步得出語義記憶所涉及的主要腦區在左側顳葉[27]。后由于神經影像學及功能影像學技術的運用，大量研究進一步證明了前顳葉(anterior temporal lobe，ATL)是語義記憶的樞紐[28-29]。隨著研究的深入，一項納入120個關于語義記憶的功能神經影像學的meta分析指出語義記憶的存儲和再現廣泛分布在大腦皮層中[30]。

之前幾乎所有對語義記憶的神經基礎研究都聚焦于大腦皮質，鮮有涉及皮質下結構的研究。GROSSMAN等[31]率先運用電生理的方法對前輔助運動區(pre-supplementary motor area，pre-SMA)和尾狀核(caudate nucleus，CN)進行了一些損害性實驗，結果證明其與語義記憶的形成或再現檢索具有一定的相關性。在此基礎上，HART等[32]研究者利用語義對象檢索任務、fMRI、電生理等方法發現在pre-SMA、CN及丘腦三者之間存在著一些腦電波同步化的現象，相互之間表現為促進或者抑制的關系，但是并沒有解釋清楚這3個結構之間是如何構成環路來調節語義記憶的。

此外，還有一些功能影像學研究結果證明左額葉下回(left inferior frontal gyrus，LIFG)在語義認知過程中發揮著重要的作用[33]，NOONAN 等[34]在此基礎上發現右額葉下回(right inferior frontal gyrus，RIFG)、左后顳中回(posterior middle temporal gyrus，pMTG)及pre-SMA均在語義認知過程中發揮作用。GLYN等[35]運用重復經顱磁刺激(TMS)和功能核磁共振探索受試者的LIFG被激活時其RIFG、pMTG及pre-SMA等腦區的變化，發現它們隨著刺激的變化而顯示出一定的反應。前人的這些研究成果及實驗技術的進步將為以后的研究提供堅實的理論基礎。

4 記憶鞏固

關于記憶鞏固，神經科學家提出了兩種主要的模型。(1)早期模型：即標準模型，認為工作記憶最初只是在HPC-MC中形成并存儲，然后逐步轉移到大腦新皮層得到鞏固[36]；(2)近期模型：即多重痕跡模型，認為情景記憶的痕跡始終保留在HPC中[37]，這些痕跡存儲著記憶的細節，而更加概括性的記憶輪廓則存儲在新皮層中。

最近，著名神經科學家TONEGAWA提出了記憶鞏固的最新理論。他們應用活動依賴的細胞標記技術(c-fos)，結合基于AAV病毒載體的轉基因、環路示蹤、光遺傳及鈣成像技術[38-41]，研究了PFC和皮層下腦區[包括MEC、HPC、基底外側杏仁核(basolateral amygdala，BLA)]記憶痕跡細胞及環路在記憶鞏固中的作用。最終得出的結論表明當記憶形成時，信息經過HPC到MEC再進入到PFC和BLA，同時BLA也有信息傳入到PFC；工作記憶提取時，相關信息只需HPC-BLA的傳遞即可產生行為；在記憶轉化為長時記憶的過程中，HPC-MEC-PFC通路和BLA-PFC通路同時作用，促進PFC記憶痕跡細胞的產生；長時記憶形成后，記憶相關信息進入PFC-BLA，輸出行為[42-44]。這個記憶鞏固模型更新了一直以來人們對PFC在長時記憶形成過程中的認識。

圖1 記憶神經環路

5 結 語

對于神經環路(圖1)在記憶過程中作用的相關研究一直是神經科學領域的熱點。近30年來，隨著神經示蹤、神經影像學及神經電生理等技術的迅速發展，尤其是近十年來神經環路相關的光遺傳學、化學遺傳學技術的發展與廣泛應用，使得研究人員對于記憶的神經生理機制有了進一步更細致、更深刻的認識，也揭示了許多腦區之間的神經纖維聯系，如MD-DLPFC回路、vHPC-MD-mPFC回路及CA1-mPFC的投射等均是對記憶相關神經環路的逐漸完善。隨著實驗技術和實驗方法的革新，各種新理論、新成果展現，對神經環路在記憶中具體機制和作用的相關研究將在未來數十年內取得更大的進展和突破。