促腎上腺皮質素釋放因子1在阿爾茨海默病發生和治療中的作用

張紫薇 劉靜 曾燕

(武漢科技大學醫學院腦與認知研究所，湖北 武漢 430065)

至今尚無較好的治療方法能夠減緩或阻止阿爾茨海默病(AD)發生發展。目前AD的治療藥物，如乙酰膽堿酯酶抑制劑和N-甲基-D-門冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑美金剛，只能控制患者的部分行為學癥狀，對阻止疾病的發展并無多大幫助。

多種因素(包括生物和社會心理因素)都被認為與AD發病有關〔1，2〕。越來越多的證據表明，伴隨著年齡增長，因軀體疾病、配偶和親朋的去世等帶來的心理應激和壓力與AD發病關系密切〔3，4〕。應激在生物學上被定義為各種生理學改變，包括內環境失穩態及下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸的激活。HPA軸主要維持內穩態和應激反應的應答，在應激條件下，下丘腦釋放促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)，增加HPA軸的活性，CRF是HPA軸的一個關鍵性調節物質，也是中樞神經系統內直接的神經調節物質〔5，6〕。CRF協調應激反應，認為過量的CRF有助于這些疾病的病理生理學〔7〕，并且發現，CRF1受體存在性別偏向，因此三磷酸鳥苷(GTP)結合蛋白糖皮質激素(GCs)在女性中的耦聯程度更高〔7〕。研究推測CRF1受體拮抗劑會減緩β-淀粉樣蛋白(Aβ)斑塊沉積速度，改善AD模型小鼠的行為學表現〔8〕。面對AD發生與發展，既然嘗試干擾遺傳傾向的道路行不通，那么制定一個策略來減輕環境因素(即心理社會應激)的負面影響，推遲發病或減緩神經病理惡化和認知能力下降是可行的。本文綜述了應激、HPA軸和CRF信號轉導途徑在AD發生發展過程中的作用，探討CRF受體拮抗劑作為治療AD新藥的可能性。

1 心理社會應激被認為是影響AD發病的一個關鍵環境因素

AD的神經病理學改變包括神經細胞外Aβ的沉積、神經細胞內神經纖維纏結及貫穿于皮質和海馬的廣泛神經元病變〔9，10〕。盡管已知與家族遺傳性AD發病有關的3個突變基因：淀粉樣前蛋白(APP)、早老蛋白(PS)和PS2，然而，非遺傳性散發性AD的病例數占AD總病例數的95%以上〔11〕，但其發病原因未知。研究者普遍認為散發AD是由多基因改變的遺傳因素和環境因素的復雜交互作用導致的〔12〕。

在日常生活中，心理壓力是一種常見現象，壓力調節對大腦功能是有益還是有害，取決于應激源的類型、暴露時間和發展階段〔13〕。應激激素皮質醇與壓力的關系最密切，正常水平的應激激素有益于大腦，并幫助人們保持頭腦清醒，幫助神經細胞存活，但患上焦慮和抑郁疾病時，患者體內應激激素則會達到很高水平，給神經元帶來損傷〔3，4〕。越來越多的研究表明，心理壓力源與AD的發病和發展聯系緊密，個體中有心理困擾的人發展AD的機會是非困擾者的2倍〔3，4〕，因此，心理社會應激是影響AD發病的一個關鍵環境因素〔4，14，15〕。機體處于應激狀態時，下丘腦促進CRF分泌，通過HPA軸激活腎上腺皮質功能，使血漿皮質醇激素水平升高。研究表明，血漿中的皮質醇水平升高與AD患者認知能力的下降相關〔16～19〕。

學者們從多個角度研究了壓力應激引起的HPA軸改變與AD發病和進展之間的關系〔19～22〕，特別研究了AD患者壓力與認知功能之間的關系，并在AD模型Tg2576小鼠上探討了壓力對腦內斑塊沉積和行為障礙的影響。研究發現，在AD患者中，血漿皮質醇水平越高，認知能力下降越快〔16～19〕，在Tg2576小鼠中，長期孤獨會加快Aβ斑塊的沉積和記憶相關的行為障礙〔20～23〕。其他團隊在小鼠模型中也發現行為壓力加速Aβ形成〔24，25〕，使記憶力下降加快。

2 應激和HPA軸與AD的發生發展

應激狀態下或壓力上升時，會增加HPA軸活性，其中涉及GCs釋放，即人類的皮質醇和嚙齒動物的皮質甾酮，這在很大程度上是由CRF控制的。正常情況下，負反饋回路能抑制CRF進一步合成和釋放，而HPA軸調節發生異常時，則會引起負反饋功能障礙，過度增加血漿GCs的合成釋放，最后造成中樞神經元損傷(圖1)。在AD患者中發現HPA軸活性增高使GCs水平升高，血漿皮質醇水平增加〔26～28〕，導致海馬神經元損傷或死亡，表明GCs對AD有負性作用。并且，AD患者大腦的免疫反應性細胞中CRF顯著減少〔29，30〕，突觸后CRF受體密度增加〔31，32〕。另外，CRF分泌亢進也會導致某些精神障礙，如抑郁、焦慮和神經性厭食；CRF分泌亢進也與其他神經退行性疾病有關，如帕金森病(PD)和亨廷頓病(HD)〔33〕。

磁共振成像研究表明，HPA軸變化與AD患者海馬萎縮相關〔34〕。在豚尾猴(靈長類動物)的研究中，長期使用GCs后檢測到胰島素降解酶mRNA減少和Aβ1～42水平增加〔35〕。然而，很少有文獻直接證明壓力是否可以加速個體AD的發病過程。研究表明，行為壓力因素是通過激活CRF1而增加Aβ的基礎水平，并相應地增強神經元活性〔20，22〕。當用地塞米松治療APP、PS1 Mapt (3xTg-AD)轉基因小鼠時，引起大腦內APP和Aβ水平增高，APP中β-位點-淀粉樣前體蛋白剪切酶(BACE)與β-C末端片段(CTF)也會相應增加〔36〕。

圖1 HPA軸負反饋調節通路

3 CRF信號轉導途徑與AD

CRF與其受體廣泛調節皮質和海馬神經元的活動〔6，37，38〕，是重要的HPA調節因子，也是中樞神經系統內直接的神經調質〔5，6〕，CRF功能失調導致各種神經精神疾病〔33〕。壓力不僅會通過CRF活動增加外部GCs水平，而且刺激外側下丘腦區域、前額葉皮質、海馬和杏仁核區域的CRF釋放〔39〕，以應對行為壓力。盡管CRF的作用與其受體已經證明與AD相關〔29～32〕，但CRF與其受體是否與AD的認知功能下降直接相關尚不清楚。

CRF的作用和對細胞的影響通過激活G蛋白耦聯受體CRF1和CRF2實現〔40〕，CRF受體激活后進一步激活下游磷脂酶C途徑(PLC)和蛋白激酶(PK)C途徑，也激活環腺苷酸(cAMP)-PKA信號級聯反應〔39，41〕。研究顯示，CRF1受體激活后會刺激cAMP活性，增加細胞內cAMP水平，在前額葉皮質中通過增加兒茶酚的釋放，加強前額皮質神經元的活動，反過來增加cAMP和PKC的信號傳導。如減少前額葉皮質神經元活動，則可能損傷工作記憶〔42，43〕。此外，增加CRF受體活性區域的結合可提高PKC活性，影響神經元的可塑性，進一步暗示CRF在神經元的結構和功能中產生長時間的調節作用。研究顯示，PKC在AD的病理學過程中扮演著一個重要的角色〔44～48〕，在一個與AD神經病理高度相關的腦皮層區域〔37，49〕，高CRF水平會導致腺苷酸環化酶(AC) 激活，增加PKC活性可以刺激Aβ的產生和tau蛋白的磷酸化，然而是否cAMP-PKA 或PLC/PKC信號途徑可以影響CRF受體的活性，在AD老鼠模型中還尚不明確。

4 CRF受體拮抗劑

CRF及其受體與一些神經精神疾病、自身免疫病和慢性炎癥有關。自從CRF多肽被分離出來后，發展特異性CRF受體拮抗劑作為生理研究的工具取得了很大進步，CRF1受體拮抗劑在神經退行性疾病的潛在治療價值正慢慢被認可，CRF作為治療AD的一種可能性方案成為有前景的候選藥物〔19，50，51〕。這些候選藥物包括肽拮抗劑、信號傳導選擇性拮抗劑及非肽類拮抗劑，主要作用于CRF1受體。早期的臨床研究證明CRF1受體拮抗劑對抑郁癥和焦慮有效〔52〕，如，R121919(一種非肽拮抗劑)，表現出良好的整體安全性，能調節睡眠，減少重度抑郁患者腸道易激綜合征和社會焦慮。因此許多CRF1拮抗劑具有以前未被發現的抗抑郁和焦慮作用，在重度抑郁患者身上的效果正在被證實。幾個其他候選藥物也正在進行早期階段的實驗〔53〕，結果證明CRF1拮抗劑在治療抑郁、焦慮和腸道易激綜合征上有潛力，且可能為成癮性障礙的臨床評估做鋪墊。然而，CRF1拮抗劑對神經退行性疾病如AD的治療潛力才剛剛被認識〔20，50，51〕。

研究發現處于隔離應激壓力下的Tg2576小鼠腦組織的CRF1表達與Aβ水平增加具有顯著相關性〔22〕，在Tg2576小鼠中，CRF拮抗劑逆轉行為壓力誘導的Aβ斑塊沉積〔20，50〕。另一個研究證明了CRF結合蛋白抑制劑使老年大鼠的認知能力被提高〔48〕。總之，CRF1拮抗劑可能通過促進神經細胞的軸突和樹突發育，增強突觸的功能連接，恢復腦神經原有的各項功能，達到減輕AD癥狀的目的〔22〕。實驗室也證明，CRF1拮抗劑可以減慢Tg2576小鼠的類AD過程，并且c-AMP/PKA信號傳導途徑可能參與這種作用〔8〕。AD患者存在HPA軸的功能亢進，使CRF受體功能亢進，進一步導致海馬神經元損傷或死亡。研究應激狀態HPA軸的活動有利于深入理解AD，通過影響HPA軸活動來調節各種神經遞質，增強大腦反應與記憶能力，進而延緩AD的發生與發展是可行的。